Вторник , 26 Октябрь 2021

Пмашд: Электронная почта Gmail: надежно, конфиденциально, бесплатно

Содержание

Импорт сообщений из Gmail в Outlook

При переходе на электронную почту в Microsoft 365 из другой службы, например Gmail, Yahoo! или AOL, у вас есть два варианта.

  • Импортируйте копии всех имеющихся сообщений электронной почты в учетную запись Microsoft 365. В результате вы сможете централизованно хранить все письма — как прошлые, так и текущие. Выберите этот вариант, если у вас на компьютере установлено приложение Outlook (2013 или 2016) и вы планируете прекратить использовать учетную запись Gmail. Инструкции приведены ниже.

    ИЛИ

  • Подключите имеющуюся учетную запись электронной почты к Outlook. Вы сможете просматривать прошлые сообщения и работать с ними, но они будут храниться в учетной записи Gmail, а не Microsoft 365. Выберите этот вариант, если вы планируете и далее пользоваться учетной записью Gmail или если у вас на компьютере не установлено приложение Outlook.

    Инструкции см. в статье Подключение учетных записей электронной почты к Outlook в Интернете (Office 365).

Перед импортом электронной почты

Этап 1. Подготовка учетной записи Gmail для подключения к Outlook

Перед подключением учетной записи Gmail к приложению Outlook необходимо подготовить ее. Для этого включите в Gmail двухшаговую проверку, а затем создайте пароль, который приложения Outlook и Microsoft 365 будут использовать с вашим адресом Gmail для установки соединения.

Этап 2. Добавление учетной записи Gmail в Outlook

После выполнения этого действия ваши сообщения Gmail появятся в Outlook. Вы сможете использовать Outlook для получения, чтения и отправки сообщений из учетной записи Gmail. Вы также сможете продолжать работать со своей учетной записью Gmail в веб-интерфейсе Gmail.

  1. Откройте приложение Outlook (например, Outlook 2013 или 2016). Верхняя лента в нем выглядит так (вкладка Файл находится в левом углу):

    Вы можете использовать только версию Outlook с вкладкой Файл в левом углу — в этой версии есть мастер импорта и экспорта.

    Если ваша лента Outlook похожа на картинку ниже, у вас не классическая версия Outlook. См. статью Как скачать классическую версию Outlook.

  2. В приложении Outlook откройте вкладку Файл и нажмите кнопку Добавить учетную запись.

  3. На странице

    Автоматическая настройка учетной записи введите свое имя, адрес электронной почты Gmail и пароль для входа в Gmail (или пароль приложения), а затем нажмите кнопку Далее.

    Если настройка не завершается, а вместо этого вам постоянно предлагается ввести имя пользователя и пароль для сервера imap.gmail.com, нажмите кнопку Отмена и введите пароль приложения еще раз, убедившись в отсутствии опечаток. Если проблема не исчезнет, ознакомьтесь с разделом Устранение неполадок при добавлении учетной записи Gmail в Outlook.

  4. Нажмите кнопку Готово. Outlook синхронизируется с учетной записью Gmail. Письма в вашей учетной записи Gmail будут отображаться в Outlook, непосредственно под почтовым ящиком Microsoft 365.

Этап 3. Копирование писем Gmail на компьютер

Пользователи компьютеров Mac. Если вы используете Outlook для Mac 2011, ознакомьтесь с другими инструкциями по экспорту и импорту.

Когда вы завершите этот этап, копии писем Gmail будут сохранены в файле, который Outlook создаст на вашем компьютере. Этот файл называется «Файл данных Outlook (PST)» Если после создания этого моментального снимка почтового ящика в вашу учетную запись Gmail поступят новые сообщения, они не будут скопированы в PST-файл. Однако вы можете повторить эти действия, чтобы скопировать новые письма.

  1. В приложении Outlook (Outlook 2013 или Outlook 2016) выберите элементы

    Файл > Открыть и экспортировать > Импорт и экспорт.

  2. Выберите Экспорт в файл и нажмите кнопку Далее.

  3. Выберите в предложенном списке пункт Файл данных Outlook (. pst) и нажмите кнопку Далее.

  4. Выберите учетную запись для экспорта, указав имя или электронный адрес вашей учетной записи Gmail, и проверьте, установлен ли флажок Включить вложенные папки (это обеспечит копирование всех писем), а затем нажмите кнопку Далее.

  5. Нажмите кнопку Обзор, чтобы выбрать расположение для сохранения Файл данных Outlook (PST) и указать имя файла. По умолчанию файл называется «backup», потому выберите другое имя, которое легко запомнить, например gmail. Если данные экспортируются в уже существующий Файл данных Outlook (PST), в разделе Настройка укажите, что следует делать, если экспортируемые элементы уже содержатся в этом файле. Нажмите Готово, чтобы продолжить.

  6. При необходимости укажите пароль в диалоговом окне Добавить дополнительный пароль. Нажмите кнопку ОК, чтобы сохранить файл данных, даже если вы оставляете поле пароля пустым. Outlook начинает немедленно экспортировать данные без дополнительных уведомлений. По завершении вы также не получите никакого сообщения.

  7. Перейдите к расположению, в котором сохранен PST-файл, и убедитесь, что он находится там.

Этап 4. Копирование почты Gmail в почтовый ящик Microsoft 365

По завершении этого этапа письма в PST-файле будут доступны в вашем почтовом ящике Microsoft 365.

  1. В приложении Outlook (Outlook 2013 или Outlook 2016) выберите элементы Файл > Открыть и экспортировать > Импорт и экспорт, чтобы запустить мастер импорта и экспорта.

  2. Выберите Импорт из другой программы или файла и нажмите кнопку Далее.

  3. Выберите Файл данных Outlook (.pst) и нажмите кнопку Далее.

  4. Перейдите к PST-файлу, созданному на этапе 3 (в нашем примере он называется gmail.pst). В разделе Настройка выберите способ работы с дубликатами. Нажмите кнопку Далее.

  5. Если вы назначили пароль для Файл данных Outlook (PST), введите его и нажмите кнопку ОК.

  6. Выберите команду для импорта почты в почтовый ящик Microsoft 365 (в примере — почтовый ящик Microsoft 365 с именем [email protected]). Нажмите кнопку Готово.

  7. Outlook начинает копирование данных из PST-файла в почтовый ящик Microsoft 365.

    Если в файле много данных, это может занять несколько часов. Если закрыть Outlook или отключить соединение с Интернетом до завершения импорта, он будет продолжен при следующем подключении.

    После завершения Outlook вы увидите моментальный снимок писем из Gmail, которые теперь хранятся в почтовом ящике Microsoft 365. Поздравляем! Старая почта из Gmail теперь доступна в вашем почтовом ящике Microsoft 365!

    Так как ваши старые письма из Gmail хранятся в почтовом ящике Microsoft 365, вы можете использовать Outlook в Интернете для доступа к ним с любого устройства.

Этап 5 (необязательно). Удаление учетной записи Gmail в Outlook

После выполнения этого действия ваша учетная запись Gmail будет по-прежнему существовать, но при этом не будет отображаться в Outlook.

Если вы и дальше будете получать письма в учетную запись Gmail, повторите действия, описанные в этой статье, чтобы они отображались в почтовом ящике Microsoft 365.

  1. В Outlook выберите Файл > Параметры учетной записи > Параметры учетной записи.

  2. В окне Параметры учетной записи выберите свою учетную запись Gmail и нажмите кнопку Удалить.

  3. В диалоговом окне об удалении автономного кэша выберите Да.

    Письма из Gmail, которые вы импортировали в почтовый ящик Microsoft 365, по-прежнему находятся там, но ваша учетная запись Gmail больше не отображается в Outlook.

Устранение неполадок при добавлении учетной записи Gmail в Outlook

Здесь описаны 3 распространенные проблемы, с которыми сталкиваются пользователи при импорте Gmail в Outlook.

  • Проблема 1. Если у вас на экране появляется показанное ниже окно, нажмите кнопку Отмена (вам придется сделать это пару раз), а затем снова нажмите Отмена на странице Автоматическая настройка учетной записи, чтобы оно больше не появлялось.

    Это сообщение появляется, поскольку система Google считает, что ваш пароль узнал кто-то посторонний. Такое окно будет появляться каждый раз, когда Outlook обращается к Google. Это происходит в перечисленных ниже случаях.

    • Вы неправильно ввели пароль. Проверьте его еще раз.

    • Возможно, вы используете компьютер, с которого раньше никогда не входили в свою учетную запись Gmail.

    • Возможно, вы давно не входили в свою учетную запись Gmail.

    Чтобы устранить эту проблему, попробуйте выполнить описанные ниже действия.

    1. Войдите в свою учетную запись Gmail с компьютера, с которого выполнили добавление учетной записи.

    2. Выполните инструкции по подготовке учетной записи Gmail.

    3. Снова начните выполнять этап 2 «Добавление учетной записи Gmail в Outlook» с шага 3 Файл > Добавить учетную запись.

  • Проблема 2. Если вместо сообщений Gmail в Outlook появится сообщение об ошибке «IMAP-сервер оповещает о следующем…», перейдите в свою учетную запись Gmail и убедитесь, что для параметра Ненадежные приложения разрешены задано значение ВКЛ. , а затем повторите действия для добавления учетной записи Gmail в Outlook.

  • Проблема 3. Вы получаете сообщение об ошибке «Операция не выполнена, так как не поддерживается поставщиком сервиса.«Вы пытаетесь импортировать сообщения Gmail в учетную запись Outlook.com или Hotmail.com? Эта ошибка появляется при попытке импорта в учетную запись Exchange ActiveSync. Поставщик услуг Exchange ActiveSync (Outlook.com или Hotmail) не поддерживает импорт (или перемещение) сообщений, только копирование в папку. Инструкции см. в статье Добавление других учетных записей электронной почты в Outlook.com.

Импорт контактов и календаря Gmail

В Gmail контакты и календарь хранятся отдельно от электронной почты, поэтому, чтобы скопировать их в Outlook, нужно выполнить дополнительные действия. Инструкции см. в следующих статьях:

Импорт контактов из Google Gmail в Outlook

импортировать данные из Календаря Google в Outlook;

Импорт и экспорт сообщений, контактов и календаря Outlook

12 полезных настроек Gmail, о которых вы не догадывались

Создаем письма в полноэкранном режиме

По умолчанию окно для создания новых писем представляет собой небольшое поле в правом нижнем углу экрана. Это удобно, если нужно следить за общим списком, но в то же время может сильно отвлекать.

Чтобы изменить эту настройку, откройте окно создания нового письма на сайте Gmail и нажмите на значок с тремя точками в правом нижнем углу. Выберите вариант «Во весь экран по умолчанию» — и теперь окно создания письма всегда будет открываться в полноэкранном формате.

Скриншот: Дуг Амот

Чтобы вернуться в компактный режим, просто нажмите значок с двумя стрелками, направленными внутрь, в правом верхнем углу окна.

Автоматически переходим к следующему письму

Функция автоперехода Gmail позволяет автоматически перейти к следующему письму в списке, после того, как вы заархивируете или удалите просматриваемое в данный момент сообщение. По умолчанию пользователь возвращается к общему списку писем.

Чтобы активировать эту функцию, откройте сайт Gmail и перейдите в настройки в правом верхнем углу экрана, нажав на значок шестеренки. Выберите опцию «Все настройки». В открывшемся окне перейдите во вкладку «Расширенные» и активируйте опцию «Автопереход». Затем нажмите «Сохранить изменения» в нижней части экрана, и после перезагрузки страницы функция активируется. 

В приложении Gmail для Android эту опцию можно найти в разделе «Общие настройки». Для iOS функция автоперехода не доступна.

Увеличиваем размер страницы

По умолчанию Gmail отображает 50 электронных писем на странице и, чтобы перейти на следующую, нужно нажать на стрелку справа. Возможно, такая установка имела смысл раньше, когда пропускная способность интернета была ниже. Но сейчас эти дополнительные нажатия доставляют лишние неудобства.

Чтобы изменить этот параметр, в настройках перейдите на вкладку «Общие» и измените «Максимальный размер страницы» с 50 на 100. Не забудьте нажать на «Сохранить изменения» в нижней части экрана, чтобы применить это изменение.

Располагаем письма в хронологическом порядке

Gmail сортирует письма по таким категориям, как «Соцсети», «Промоакции» и «Оповещения». В мобильных приложениях некоторые сообщения из категории «Промоакции» отображаются вверху списка вне хронологического порядка. В результате новые письма могут легко затеряться.

К счастью, это можно отключить. В приложении на Android откройте настройки, нажмите на имя учетной записи и перейдите в раздел «Категории входящих». В самом низу экрана находится параметр «Включить группировку с лучшим предложением». В iOS  его можно найти, нажав на имя учетной записи. Отключите эту опцию, и ваш почтовый ящик вернется к удобному формату.

Изменяем время для отложенной отправки писем

Функция отложенной отправки позволяет установить рассылку писем на определенное время утра, дня и вечера. Но настройка этого параметра не так очевидна, так как она находится вне Gmail.

Изменить время по умолчанию можно в Google Keep. Откройте сайт или мобильное приложение Google Keep, нажмите на значок шестеренки в правом верхнем углу и выберите «Настройки». В разделе «Напоминания» установите любое удобное для вас время. Как бы удивительно это не звучало, но эти настройки связаны с Gmail.

Скриншот: Дуг Амот

Теперь, когда вы захотите отложить отправку письма в Gmail, вам будут предложены новые варианты, установленные ранее в Keep. Почему это так работает? Google не дает ответа.

Отправляем и архивируем одним кликом

Если вы предпочитаете архивировать письмо после того, как ответите на него, то эта функция точно вам пригодится. Gmail предлагает сэкономить время, выполнив оба действия одним кликом. 

В разделе «Общие» в настройках на сайте Gmail найдите параметр «Отправка и архивирование» и включите «Показывать кнопку “Отправить и архивировать” в ответе». Теперь при ответе на входящее письмо появится новая синяя кнопка рядом с «Отправить», которая позволит отправлять и архивировать одним кликом.

Бонусный совет: это действие также можно выполнить на клавиатуре с помощью Ctrl (или Cmd) и Enter.

Сортируем личные письма

На почту приходят как личные сообщения, так и массовая рассылка. Выделить личные письма из общей массы можно с помощью параметра «Значки персональных писем» во вкладке «Общие» в настройках сайта. Включите эту настройку, и тогда слева от имени отправителя будут отображаться одиночные стрелки рядом с сообщениями, отправленными на несколько адресов, и двойные стрелки рядом с теми, что адресованы лично вам.

Убираем лишние ярлыки и категории

На левой боковой панели сайта Gmail отображаются ярлыки, многие из которых вы, скорее всего, не используете. Чтобы не загромождать пространство, ненужные ярлыки можно скрыть. Перейдите на вкладку «Ярлыки» в настройках сайта.

Скриншот: Дуг Амот

Там вы увидите список всех доступных вариантов и сможете отключить любой ярлык или категорию писем, которые отображаются в верхней панели.

Увеличиваем время отмены отправки письма

Gmail позволяет отменить отправку письма, если вы сделали ошибку или добавили неправильное вложение. Однако по умолчанию на это решение дается всего пять секунд.

К счастью, этот параметр тоже можно изменить. В разделе «Общие» найдите опцию «Отменить отправку» и установите максимальное значение: 30 секунд. У этой настройки есть один минус: отправка письма будет задерживаться на дополнительные 25 секунд. Но это позволит вам обезопасить себя от ошибки.

Подтверждаем отправку, удаление и архивацию писем в приложении для Android

Опция отмены отправки недоступна в мобильных приложениях Gmail. Однако для пользователей Android все же есть альтернативный вариант.

В приложении Gmail перейдите в «Настройки» и выберите «Общие настройки». В нижней части открывшегося экрана есть три варианта: «Подтверждать удаление», «Подтверждать архивацию» и «Подтверждать отправку».

Скриншот: Дуг Амот

Установите флажок рядом с последним, и тогда вы будете получать всплывающее окно с подтверждением перед отправкой каждого письма.

Настраиваем жесты пролистывания в приложении

Мобильные приложения Gmail позволяют настроить жесты, чтобы выполнять различные действия с письмами. Например, архивировать, удалять, отметить как прочитанное или непрочитанное.

В версии для Android найдите параметр «Жесты пролистывания» в разделе «Общие настройки». В iOS он находится в главном меню настроек приложения. В этом разделе можно изменить действия для левого и правого свайпов по своему предпочтению.

Отключаем напоминания о письмах

В Gmail есть функция, напоминающая о письмах, которые уже какое-то время лежат в почтовом ящике. Ее также можно легко отключить. На вкладке «Общие» в настройках сайта есть раздел «Напоминания» с двумя параметрами: «Напоминать о письмах, требующих ответа» и «Напоминать о письмах, на которые вам не ответили». Отключите оба, и тогда назойливые напоминания больше не будут вас беспокоить.

Источник.

Пять способов сделать ящик на Gmail более защищенным

1. Заблокируйте спамеров

Если кто-то засоряет ваш почтовый ящик незаметно для спам-фильтра Gmail, пригодится функция блокировки отдельных отправителей. Откройте письмо, нажмите на три точки в правом верхнем углу и выберите функцию «Заблокировать отправителя». Теперь все сообщения от этого адресата будут уходить в папку «Спам», не отвлекая вас от важных дел.

Не забывайте сообщать о спаме, даже если на первый взгляд кажется, что это бесполезно. Скорее всего, письма с этого адреса продолжат приходить, зато вы поможете улучшить спам-фильтры Gmail. Google анализирует содержание и другие характеристики отмеченных писем для обучения алгоритмов сервиса.

Чтобы настроить защиту самостоятельно, выберите опцию «Фильтровать похожие письма» и укажите, что нужно делать с письмами этого отправителя или другими сообщениями, которые соответствуют условиям фильтра. Например, можно отметить письмо как прочитанное или неважное, отправить его в папку «Спам» или удалить.

2. Оставьте больше времени на отмену отправки

Совет, который однажды может очень пригодиться. В Gmail можно отменить отправку сообщения до того, как его получит адресат. Правда, у вас есть лишь несколько секунд, чтобы заметить опечатку в поле «Кому» и нажать «Отменить».

По умолчанию окно отмены отправки доступно 10 секунд, но этот временной промежуток можно увеличить. Для этого нажмите на значок шестеренки в правом верхнем углу основного интерфейса Gmail, выберите «Настройки», откройте вкладку «Общие» и найдите строку «Отмена отправки». Время отмены можно увеличить до 30 секунд.

3. Включите конфиденциальный режим

Новый конфиденциальный режим Gmail повышает безопасность доставки электронной почты: получатели не могут копировать, пересылать, распечатывать или загружать ваши сообщения, вы можете ограничить срок действия письма или даже добавить код доступа (например, если сомневаетесь в безопасности адреса отправки).

Чтобы активировать режим, нажмите на замок в нижней части окна с новым сообщением. Это особенно актуально для личной или конфиденциальной информации.

Получатель такого письма увидит срок его действия, при этом привычные опции вроде пересылки или печати будут недоступны. Максимальное время хранения конфиденциального послания составляет пять лет, так что этот режим явно не подходит для сообщений, которые вы собираетесь хранить вечно.

Несколько предостережений относительно этих саморазрушающихся сверхзащищенных писем: если получатель не использует официальные приложения Gmail, ему придется открывать сообщение в интернете. Кроме того, помните, что даже самое защищенное письмо можно сохранить в виде скриншота и переслать другим пользователям. Поэтому отправляйте конфиденциальные данные только тем, кому вы действительно доверяете.

4. Очистите кэш

Теперь Gmail работает даже офлайн. Этот режим помогает при нестабильном соединении с интернетом, но может быть угрозой для вашей конфиденциальности. Даже без подключения к сети можно получить достаточно информации из локального кэша Gmail, если у злоумышленника есть физический доступ к вашему компьютеру и он знает, что там искать.

Если вы пользуетесь одним компьютером с другими членами семьи, коллегами или посетителями библиотеки, убедитесь, что ваши данные удаляются после выхода из системы. Щелкните по значку шестеренки (вверху справа) на главном экране, выберите «Настройки» и откройте вкладку «Офлайн». Выберите опцию «Удалить данные офлайн-почты с компьютера» в строке «Безопасность», и не забывайте выходить из Gmail после окончания работы.

5. Скрывайте внешние изображения

Встроенные изображения остаются серьезной угрозой для электронной почты — они могут раскрыть информацию о вашем браузере, компьютере и даже об особенностях их использования. Это явно не та информация, которую хочется предоставлять любому, у кого есть ваш email-адрес. Основные уязвимости системы были устранены, но всегда есть риск появления новых.

Еще более распространенная проблема — это отслеживание электронной почты. Отправители писем могут использовать небольшие встроенные изображения — так называемые пиксели слежения. С их помощью можно узнать, открыли вы сообщение или нет, когда и на каком устройстве это сделали, и отправилось ли оно к другим пользователям. Настоящий подарок для маркетологов, который, возможно, делать не хочется.

Теперь Gmail автоматически сканирует электронную почту в поисках вредоносных изображений. Специалисты Google объясняют: «Если отправитель или его сообщение вызывают подозрения у Gmail, система скроет изображения и спросит у пользователя, нужно ли их открыть». Если вам недостаточно стандартной защиты Google, вы можете скрывать изображения по умолчанию (к тому же тогда ваши письма будут загружаться быстрее).

Для этого щелкните по значку шестеренки в правом верхнем углу основного интерфейса Gmail и выберите «Настройки». Откройте вкладку «Общие» и выберите опцию «Спрашивать, нужно ли показать изображения» в строке «Изображения». Картинки не будут отображаться при открытии электронных писем, но вы всегда сможете загрузить их, если доверяете отправителю.

Источник.

Фото на обложке: rafapress / Shutterstock

14 000 пользователей Gmail уведомили об атаках APT28 — «Хакер»

Компания Google разослала уведомления 14 000 пользователей Gmail, предупредив, что те стали целью направленных фишинговых атак, организованных правительственными хакерами из группы APT28. Вчера о получении подобных писем рассказывали многие пользователи.

Huh. I’ve had security warnings before, but this one just came to me hours after a similar Google alert to my @theatlantic colleague @JamesFallows. Both of us already use Advanced Protection. https://t.co/UptU2rrVIr pic.twitter.com/lk2JTrBLh5

— Barton Gellman (@bartongellman) October 7, 2021

nuclear shitposting so good that a foreign government wants to read my emails pic.twitter.com/logtz5Z0GL

— Katie Mummah (@nuclearkatie) October 6, 2021

Такие оповещения — не новость, Google с 2012 года предупреждает пользователей об интересе со стороны правительственных хакеров. Первым о новой рассылке рассказало издание The Record, которое цитирует главу Google TAG Шейна Хантли:

«В конце сентября мы обнаружили фишинговую кампанию APT28, нацеленную на большое количество пользователей Gmail (около 14 000) в самых разных отраслях, — подтверждает Хантли. — Эта конкретная кампания составила 86% от всех отправленных нами предупреждений за этот месяц».

У себя в Twitter эксперт рассказывает, что получение такого письма не означает, что аккаунт пользователя уже взломан, это лишь предупреждение.

«Если вы активист, журналист, государственный служащий или связаны с нацбезопансостью, это предупреждение вряд ли было для вас сюрпризом. [Оно означает], что в какой-то момент какая-то поддерживаемая государством организация, вероятно, попытается отправить вам что-нибудь [вредоносное]», — говорит Хантли, призывая пользователей проверить настройки безопасности своей учетной записи.

Напомню, что APT28 (она же Fancy Bear, Sednit, Sofacy, Strontium и PwnStorm) считается русскоязычной хак-группой, и ИБ-специалисты связывают ее с ГРУ. В своих атаках APT28 часто полагается на целевой фишинг, так как, взломав почтовый ящик, можно получить доступ не только к конфиденциальным документам и сообщениям, но и добраться до других людей или внутренних сетей организации.

Как в Gmail увеличить время, за которое можно отменить отправку письма

22 Августа, 2021, 11:01

1461

В почте Gmail есть функция отмены только что высланного письма. После каждой отправки письма на несколько секунд пользователю показывают кнопку Unsend. Эта опция полезна, если письмо, к примеру, отправилось не тому адресату, не с тем вложением или было написано не в том тоне. Отменить письмо можно только на протяжении 5 секунд. Однако есть способ увеличить этот интервал, как сообщает The Verge.

Для этого нужно в веб-версии приложения:

  • Кликнуть по иконке настроек в правом верхнем углу почты (в виде шестеренки).
  • Выбрать опцию «Все настройки» (See All Settings), затем перейти во вкладку «Общие настройки» (General).
  • В этой вкладке найти пункт об отмене высланных писем (Undo Send):
Скриншот AIN.UA
  • В этом пункте в выпадающем списке по дефолту стоит 5 секунд. Но можно выбрать 10, 20 и 30 секунд.
  • После этого нужно доскроллить до конца страницы с настройками и нажать «Сохранить изменения» (Save Changes).
  • В результате, после каждого отправленного письма вы будете видеть опцию отмены письма в левом нижнем углу. Она будет доступна тот период времени, который вы выбрали в настройках.
  • Эта же настройка будет работать и в мобильном приложении.

Читайте также:

Google Docs и Gmail. Pyrus Help

Задачи и заявки в Pyrus можно создавать напрямую из электронных писем Gmail и Google-документов.

Дополнение Pyrus Docs Add-on удобно использовать, когда у вас есть файл, который нужно показать коллегам или согласовать с руководством. Вы создаёте новую задачу или заявку по форме, не покидая документа, а сам документ автоматически прикрепляется к задаче или заявке.

Дополнение Pyrus для Gmail поможет создать задачу или запустить обработку заявки в Pyrus напрямую из письма. Например, это пригодится, если клиент написал письмо не на основную почту поддержки, а напрямую руководителю.

Создать задачу или заявку с файлом Google Docs

Чтобы прикрепить Google-документ, установите дополнение Pyrus Docs Add-on. Это делается прямо из документа: нажмите на Дополнения > Установить дополнения.

Важно: вы можете прикрепить документ к задаче или заявке в Pyrus, если у вас есть права на его редактирование.

Откроется магазин «G Suite Marketplace». Наберите «Pyrus» в поисковой строке, а затем загрузите дополнение Pyrus Docs Add-on.

Вас попросят войти в свой Google-аккаунт и разрешить к нему доступ дополнению Pyrus.

Теперь можно отправлять Google-документы в Pyrus. Нажмите на Дополнения > Pyrus for Docs > Создать задачу с этим документом.

В окне справа нажмите Отправить документ в Pyrus.

Дополнение предложит прикрепить файл к новой задаче или к одной из доступных вам форм. Допустим, вы выбрали создать новую задачу.

Вы автоматически попадаете в новую задачу, к которой уже прикреплён ваш Google-документ. Вам останется написать название и содержание задачи и отправить её коллегам.

С формой то же самое: файл прикрепляется к форме, вы заполняете нужные поля и отправляете документ на согласование.

Создать задачу или заявку из письма в Gmail

Для начала работы установите дополнение Pyrus для Gmail. В вашем почтовом ящике откройте меню Настройки > Установить дополнения.

В поисковой строке G Suite Marketplace наберите «Pyrus» и загрузите дополнение Pyrus для Gmail.

Чтобы все заработало, вас попросят войти в аккаунт Google и разрешить доступ дополнению Pyrus.

Теперь можно создать задачу из письма: в правом меню нажмите на  значок Pyrus. Далее выберите, создать новую задачу или заполнить форму с настроенным каналом эл. почта.

Важно: чтобы заполнять форму из письма, подключите к ней электронную почту.

Например, создадим заявку по форме Обращение клиента.

Нажимаем на ссылку, и заявка с темой, описанием, электронной почтой клиента и вложениями из письма готова.

С задачами похожая история: дополнение Pyrus для Gmail заполнит название и описание из письма, останется отправить её в Pyrus.

письма пользователей читают не только сотрудники Google

Google снова подозревают в нарушении конфиденциальности личной переписки своих пользователей. В 2017 году компания пообещала перестать собирать данные из входящих писем в Gmail для персонализации рекламы, но сообщения пользователей по-прежнему просматриваются — и это делает уже не только сам Google, но и разработчики сторонних приложений, выяснила WSJ. При этом, предоставляя третьим лицам доступ к почтовым аккаунтам пользователей, Google почти не следит за тем, каким образом и для чего используются полученные данные.

Детали

  • Доступ к переписке пользователей Gmail может получить любой разработчик приложения, привязанного к почте Google. Когда пользователи Gmail открывают одно из этих приложений, у них запрашивается разрешение на доступ к входящим сообщениям (при этом не разъясняется, какие именно данные и с какой целью собирают эти приложения). Если доступ предоставлен, Google дает разработчику возможность читать содержимое соответствующей папки. Среди разработчиков, которые получают такой доступ к почте пользователей, есть как маленькие стартапы из одного человека, так и большие корпорации. При этом к защите данных пользователей они относятся по-разному.
  • К услугам этих разработчиков прибегают компании, занимающиеся сбором данных в коммерческих целях (к примеру, для анализа того, насколько эффективно работает реклама, предлагаемая конкретному пользователю). Они собирают о пользователях почты информацию, касающуюся истории покупок, путешествий, финансовых операций и личных коммуникаций.
  • Похожая схема существует не только в Gmail (объединяет около двух третей пользователей почты со всего мира), но и в почтовых сервисах Microsoft и Yahoo.

Кто собирал данные пользователей?

  • Одна из компаний, которая обладает доступом к личным сообщениям пользователей Gmail, — Return Path. Она собирает данные через бесплатные приложения своих партнеров, привязанные к аккаунтам Gmail, Microsoft или Yahoo. Как пишет WSJ, в совокупности компания обладает доступом к входящих сообщениям более 2 млн человек. Получив данные, Return Path проверяет, дошла ли до конкретного пользователя предназначенная ему реклама, и затем показывает полученные результаты рекламодателю.
  • Обычно просмотр сообщений осуществляется автоматически — при помощи специального алгоритма, который должен передавать на сервер Return Path только коммерческие e-mail. Но еще пару лет назад сотрудники компании вручную вычитывали письма пользователей, отсортировывая личные сообщения от коммерческих для устранения обнаруженных в программе багов.
  • Предоставление сотрудникам возможности читать личные сообщения пользователей стало «распространенной практикой» для компаний, которые собирают подобные данные, рассказал бывший технический директор конкурента Return Path — компании eDataSource Тид Лоудер. Его инженеры тоже периодически просматривают имейлы, когда нужно построить или улучшить алгоритмы. «Некоторые люди считают, что это грязный секрет. Но это реальность», сказал он.
  • Тем не менее, пока нет никаких признаков того, что из-за деятельности Return Path или какого-то другого разработчика Gmail произошла утечка пользовательских данных, пишет WSJ.

Реакция Google

  • Компания Google не сообщает, как много приложений имеют доступ к почте. Согласно данным аналитического сервиса App Annie, совокупное число приложений в магазинах для iOS и Android, привязанных к разным видам почтовых сервисов, увеличилось со 142 в 2012 году до 379 в 2017 году. Большинство из них привязано именно к Gmail.
  • Google утверждает, что официальный договор между компанией и разработчиками запрещает последним показывать личные данные пользователя третьей стороне без имеющегося на то открытого разрешения со стороны владельца этих данных. Но разработчикам приложений также запрещено делать копии данных и хранить их в своей базе. Только вот разработчики сотрудничающих с компанией приложений рассказали изданию, что Google слабо следит за соблюдением этих положений.
  • Сами сотрудники Google читают сообщения только в исключительных случаях, когда пользователи просят их об этом или когда это необходимо из соображений безопасности, например, при выявлении бага или возможной утечки, сказано в письменном заявлении компании.
  • В Yahoo и Microsoft так же заявили, что не предоставляют доступ к почте своих пользователей без имеющегося на то разрешения.

Контекст

  • Google и раньше сталкивалась с критикой в свой адрес по поводу защиты конфиденциальности своих пользователей. В 2004 году компанию обвинили в том, что она просматривала сообщения своих пользователей с целью продажи рекламы на основе анализа входящих сообщений. С 2010 по 2016 годы против компании было подано три исковых заявления с аналогичными обвинениями. В 2017 году компания пообещала перестать просматривать почту пользователей в коммерческих целях.
Что мне с этого?

Помните: вашу почту хотят читать не только ФСБ и другие спецслужбы. Если вы этого еще не сделали, здесь можно прочитать, как перейти на новый, самый защищенный аккаунт в Google «для параноиков», а здесь — как надежно зашифровать всю свою переписку.

Лиана Фаизова

Расшифровка PMASHD | Слова, расшифрованные из pmashd

Расшифровка PMASHD | Слова, расшифрованные из pmashd

Какие слова

из 5 букв можно составить из букв pmashd
Слово Очки для скрэббла слов с друзьями баллов
заслонки 10 12
пашм 12 13

Какие

4-х буквенные слова можно составить из букв pmashd
Слово Очки для скрэббла слов с друзьями баллов
ампер 8 10
дах 8 7
влажный 9 11
плотины 7 8
дапс 7 8
черточка 8 7
хэши 8 7
ветчины 9 9
га 9 9
засов 9 9
Мадс 7 8
карт 8 10
пюре 9 9
колодки 7 8
грн 9 9
памс 8 10
паш 9 9
Самп 8 10
тень 8 7
фиктивный 9 9
спам 8 10

Какие

3-х буквенные слова можно составить из букв pmashd
Слово Очки для скрэббла слов с друзьями баллов
объявлений 4 4
ахс 6 5
А 7 9
ясень 6 5
асп 5 6
да 7 6
плотина 6 7
dap 6 7
дас 4 4
было 7 6
ветчина 8 8
га 8 8
имеет 6 5
безумный 6 7
карта 7 9
мас. 5 6
колодка 6 7
га 8 8
пам 7 9
па 5 6
грустный 4 4
Сэм 5 6
сок 5 6
ша 6 5
sma 5 6
спа 5 6

Какие

2-буквенные слова можно составить из букв pmashd
Слово Очки для скрэббла слов с друзьями баллов
объявление 3 3
айч 5 4
утра 4 5
как 2 2
да 3 3
га 5 4
гм 7 7
ma 4 5
в год 4 5
ш 5 4

Популярные слова с зашифрованными буквами

Результаты декодирования слов

Мы расшифровали анаграмму pmashd и нашли 59 слов , соответствующих вашему поисковому запросу.

Кортикальная холинергическая денервация при первично прогрессирующей афазии с патологией Альцгеймера

Неврология. 2 апреля 2019 г .; 92 (14): e1580 – e1588.

M.-Marsel Mesulam, MD, * Nava Lalehzari, BA, * Farzan Rahmani, BA, Daniel Ohm, BS, Ryan Shahidehpour, MS, Гарам Ким, MS, Тамар Гефен, PhD, Сандра Вайнтрауб, PhD, Эйлин Бигио, доктор медицины, и Чангиз Геула, доктор философии

Из Центра когнитивной неврологии Месулама и болезни Альцгеймера Медицинской школы Файнберга Северо-Западного университета, Чикаго, Иллинойс.

Автор, ответственный за переписку. Чтобы получить полную информацию, перейдите на сайт Neurology.org/N. Информация о финансировании и раскрытия, которые авторы сочтут актуальными, если таковые имеются, приведены в конце статьи.

* Эти авторы внесли равный вклад в эту работу.

Поступило 11.09.2018 г .; Принята к печати 28 ноября 2018 г.

Авторские права © Американская академия неврологии, 2019 г. Эта статья цитируется в других статьях в PMC.
Заявление о доступности данных

Все данные, полученные в этом эксперименте, обобщены в этом отчете.Деидентифицированные личные данные будут предоставлены квалифицированным следователям по запросу.

Реферат

Цель

Изучить состояние холинергической системы базального отдела переднего мозга при первичной прогрессирующей афазии (ППА) в качестве обоснования для холинергической терапии.

Методы

Когорта из 36 голов мозга участников PPA с невропатологией болезни Альцгеймера (PPA-AD, n = 14) или лобно-височной долевой дегенерацией (PPA-tau, n = 12; PPA-TDP, n = 10) была использовали для полуколичественной оценки дегенерации и глиоза холинергических нейронов базального отдела переднего мозга (BFCN).Субпопуляция из 5 PPA-AD и 7 контрольных голов мозга подверглась детальному анализу патологии BFCN и кортикальной холинергической потери аксонов с использованием иммуногистохимических и гистохимических методов и стереологического анализа.

Результаты

Полуколичественно 11 (∼80%) участников PPA-AD были оценены как имеющие умеренную / тяжелую потерю BFCN и глиоз, в то время как ни один из участников PPA-tau и только 1 (10%) участник PPA-TDP получил такую ​​оценку. рейтинг. Детальный анализ субпопуляции участников PPA-AD выявил существенное образование клубков, потерю BFCN и дегенерацию кортикальных холинергических аксонов.По сравнению с контролями, потеря p75-позитивного по рецептору нейротрофина BFCN была обнаружена у участников PPA-AD ( p <0,01). Положительные по ацетилхолинэстеразе холинергические аксоны во всех изученных областях коры показали потерю PPA-AD ( p <0,005–0,0001). Утрата была более серьезной в левом полушарии с преобладанием языка, а в левом полушарии - в связанных с языком корковых областях.

Выводы

Наши результаты демонстрируют заметное истощение BFCN и корковых холинергических аксонов в PPA-AD по сравнению с нормальным контролем или другими невропатологическими вариантами PPA. Демонстрация холинергической денервации с анатомией, которая соответствует клинической картине, предполагает, что холинергическое лечение оправдано у пациентов с PPA, у которых есть положительные биомаркеры AD.

Врачи ищут типичный амнестический профиль болезни Альцгеймера (AD), чтобы прописать ингибиторы холинэстеразы (ChEI), а клинические испытания, связанные с AD, как правило, основывают критерии включения на функцию памяти. Однако почти 40% пациентов с первичной прогрессирующей афазией (ППА) также имеют невропатологию БА.

Кортикальная холинергическая иннервация возникает в базальных холинергических нейронах переднего мозга (BFCN), в основном в нейрональной группе Ch5 базального ядра Мейнерта (nbM-Ch5). 3 , 4 Существует ранняя и значительная дегенерация BFCN и корковых холинергических аксонов в типичном амнестическом варианте AD (AV-AD), 5 , 6 , где эти поражения коррелируют с деменцией строгость. 7 , 8 В настоящее время ИХЭ, которые увеличивают пул ацетилхолина, представляют собой основные доступные терапевтические агенты при этом заболевании. 9 , 10

PPA проявляется различными патологиями, включая AD (PPA-AD) и лобно-височную долевую дегенерацию (FTLD) с таупатией (PPA-Tau) или включениями ДНК-связывающего белка-43 с трансактивным ответом (PPA- TDP). 1 , 2 , 11 Однако состояние холинергической системы при ППА не исследовалось подробно. Здесь мы проводим анализ холинергической системы базального переднего мозга в посмертном головном мозге с PPA и сообщаем о селективной потере нейронов и глиозе при PPA-AD по сравнению с PPA-Tau и PPA-TDP.В подгруппе участников PPA-AD мы сообщаем о значительной потере нейронов nbM-Ch5 и их кортикально выступающих аксонов с асимметрией левого полушария. Наши результаты показывают, что терапия ChEI при PPA-AD, вероятно, будет столь же эффективной, как и при AV-AD.

Методы

Утверждение стандартных протоколов, регистрация и согласие пациентов

Пациенты с ППА были зарегистрированы в Клиническом центре Центра болезни Альцгеймера Северо-Западного университета, где за ними ежегодно наблюдали до самой смерти и вынесли посмертное донорство головного мозга.Все они подписали информированное согласие, и исследование было одобрено Наблюдательным советом Северо-Западного университета.

Участники и обработка тканей

Пациенты были осмотрены в клинике нейроповеденческой и запоминающей медицины Северо-западной медицинской школы им. Файнберга. Диагноз PPA был установлен в соответствии с установленными критериями. 12 , 13

Весь мозг с клиническим диагнозом PPA в Банке мозга Центра болезни Альцгеймера Северо-Западного университета, в котором невропатологическое обследование включало оценку нейронов nbM-Ch5, использовалось для полуколичественной оценки потери нейронов. и глиоз. В эту когорту вошли 36 мозгов, и она использовалась для сравнения между PPA-AD (n = 14), PPA-Tau (n = 12) и PPA-TDP (n = 10). 2 случая с FTLD-TDP типа A имели мутаций GRN . Других мутаций, вызывающих заболевание, не было. В двух случаях БА был поставлен вторичный диагноз диффузной болезни с тельцами Леви. Других значимых вторичных невропатологических диагнозов отмечено не было. Мозговая ткань из случайно выбранной субпопуляции из 5 случаев из 14 участников PPA-AD и 7 пожилых людей из контрольной группы без неврологических или психических расстройств была использована для подробного анализа бремени клубков nbM-Ch5, потери нейронов и дегенерации кортикальных холинергических аксонов. включая объективные стереологические методы.Характеристики участников указаны в и. В группе PPA-AD, выбранной для количественного анализа, 3 относились к логопеническому варианту, 1 — к смешанному варианту и 1 не было классифицировано по критериям консенсуса. 12

Таблица 1

Характеристики 36 случаев

Таблица 2

Характеристики участников для подробного анализа

Сразу после вскрытия мозг был разрезан на коронковые пластины размером 2–3 см, зафиксированные в 4% параформальдегиде или формалин в течение 30–36 часов при 4 ° C и взятых через градиенты сахарозы (10–40% в 0.2 М фосфатный буфер, содержащий 0,02% азида натрия) для криозащиты и хранящийся при 4 ° C. В когорте, использованной для полуколичественной оценки потери нейронов и глиоза (n = 36), блок ткани, содержащий nbM-Ch5, был залит парафином, разрезан до толщины 5 мкм и окрашен гематоксилином и эозином. Блоки мозга, используемые для подробного анализа (n = 5 PPA-AD и 7 контрольных), разрезали на срезы толщиной 40 мкм на замораживающем микротоме и хранили в 0,1 М фосфатном буфере при 4 ° C до использования.Серии 1 из 24 срезов, охватывающих интересующие области, были помещены на предметные стекла, высушены на воздухе и окрашены по Нисслю с использованием красителя крезилового фиолетового для определения типов нейронов и очерчивания анатомических границ, а также тиофлавином-S, который связывается с β-складками. лист аномальных белковых конформаций, чтобы визуализировать зрелые бляшки и клубки.

Иммуногистохимия

Иммуногистохимия была проведена в серии срезов 1 из 24, охватывающих всю протяженность базального переднего мозга, в соответствии с методом авидин-биотинпероксидазного комплекса с использованием набора Vecstastain Elite Kit (Vector Laboratories, Burlingame, CA) с диаминобенцином. как хромоген.Моноклональное антитело против низкоаффинного рецептора нейротрофина p75 (p75 LNTR , 1/1000; Millipore Sigma, Burlington, MA), которое в переднем мозге человека специфически обогащено BFCN, 14 , 15 . используется для визуализации этих нейронов.

Гистохимия ацетилхолинэстеразы (AChE)

Мы показали, что иммуногистохимия для специфического холинэргического фермента холинацетилтрансферазы и гидролитического холинэргического фермента AChE визуализирует идентичную популяцию кортикальных холинэргических аксонов. 16 Таким образом, мы использовали гистохимию AChE для визуализации кортикальных холинергических аксонов в серии срезов 1 из 24 с помощью высокочувствительного метода. Принципы этого метода (инкубация в разбавленной среде Карновского Рутса с последующей интенсификацией ионами металлов и диаминобензидином) были описаны Hanker et al. 17 и Tago et al. 18 Мы внесли ряд изменений в этот метод, как описано в другом месте. 19 , 20

Для ингибирования бутирилхолинэстеразы (BuChE, неспецифическая холинэстераза) в инкубационный центр Sigma Chemical Company, Сент-Луис, Миссури, был добавлен ингибитор BuChE этопропазин (2 × 10 -4 M; Sigma Chemical Company, Сент-Луис, Миссури). Средняя. Для демонстрации специфичности окрашивания AChE добавляли специфический ингибитор AChE BW284C51 (10 -4 M; Sigma Chemical Company).

Анализ окрашенных срезов

Полуколичественные оценки проводились опытным невропатологом (E.Б.). Потеря нейронов и глиоз были оценены как нормальная / легкая или умеренная / тяжелая. Затем был рассчитан процент участников в каждой группе (PPA-AD, PPA-Tau и PPA-TDP), попавших в каждую категорию. Анализы нельзя было проводить вслепую, так как диагноз был известен невропатологу. В мозге, используемом для подробного анализа, плотность BFCN, содержащего различные маркеры, и AChE-положительных кортикальных аксонов оценивалась с помощью тщательного микроскопического исследования в сочетании с электронным документированием изображений, и были отмечены различия между PPA-AD и контролями.Потеря холинергических нейронов оценивалась на всем протяжении комплекса nbM-Ch5. Кортикальные холинергические аксоны были исследованы в 3 областях, связанных с речевой функцией (нижняя лобная извилина [IFG], нижняя теменная долька [IPL] и верхняя височная извилина [STG]) и в 2 неязыковых областях (энторинальная кора [ENT] и передняя поясная извилина. [АКК]). Чтобы оценить полушарную асимметрию измерений, каждый регион был исследован на двусторонней основе у участников PPA-AD. В контрольных случаях материал был доступен только из одного полушария (в основном из левого).

Количественный и статистический анализ

Количество p75 LNTR иммунореактивных нейронов nbM-Ch5 (5 PPA-AD и 3 контрольных) в каждом полушарии было определено количественно с использованием объективных стереологических методов с использованием зонда оптического фракционатора программного обеспечения StereoInvestigator (MBF). Biosciences, MicroBrightfield, Inc., Williston, VT), как описано ранее. 21 Вкратце, верхние и нижние 2 мкм каждой секции были установлены в качестве защитной высоты. Интересующая область отслеживалась при 10-кратном увеличении, а подсчет проводился при 40-кратном увеличении.Во всех случаях было доступно достаточное количество срезов с систематической случайной выборкой базального переднего мозга, чтобы удовлетворить требованию объективной стереологической оценки иммунореактивных профилей. Стереологические параметры, такие как расстояние между диссекторами, высота диссектора и размер счетной рамки, были определены путем испытаний, в результате чего коэффициенты погрешности были равны или меньше 0,1. Количество зрелых клубков в нейронах nbM-Ch5 и зрелых бляшек в базальной области переднего мозга, в которой расположены эти нейроны, также определяли с использованием объективной стереологии в каждом полушарии (2 участника PPA-AD), чтобы получить меру патологической нагрузки.

Чтобы получить оценку потери кортикальных холинергических аксонов, была определена общая длина AChE-положительных аксонов (2 PPA-AD, 2 контроля) в тех же областях коры, которые были оценены качественно с помощью зонда Space Balls от StereoInvestigator. .

Различия между общим количеством p75 LNTR иммунореактивных нейронов nbM-Ch5 в контроле и каждом полушарии участников PPA-AD определяли с помощью непараметрического дисперсионного анализа Краскела-Уоллиса с последующим апостериорным тестом Данна.Латеральность патологии выражалась как процентная разница клубков и бляшек в 2 полушариях. Стереологические данные, полученные для каждого раздела, использовали для статистического анализа кортикальной холинергической потери аксонов, как описано ранее. 11 , 22 Плотность кортикальных холинергических аксонов выражали как общую длину аксонов в мм на мм 3 объем коры. Для определения степени корковой холинергической потери аксонов при PPA-AD по сравнению с нормальным контролем использовали дисперсионный анализ.Для попарных сравнений использовались апостериорные тесты, скорректированные Бонферрони. Порог значимости был установлен на уровне p <0,05.

Заявление о доступности данных

Все данные, полученные в этом эксперименте, обобщены в этом отчете. Деидентифицированные личные данные будут предоставлены квалифицированным следователям по запросу.

Результаты

Полуколичественная оценка потери нейронов и глиоза в nbM-Ch5

Оценка степени потери нейронов и глиоза в nbM-Ch5 36 головного мозга PPA в когорте указала на значительно большую дегенерацию PPA-AD по сравнению с с PPA-TDP и PPA-Tau ().Из 14 участников PPA-AD в этой когорте 11 (~ 80%) были оценены как имеющие умеренную / тяжелую потерю нейронов nbM-Ch5 и глиоз. Напротив, из 12 участников PPA-Tau и 10 участников PPA-TDP вместе, только 1 (участник PPA-TDP) был оценен в категорию от умеренной до тяжелой.

Таблица 3

Полуколичественная оценка потери нейронов и глиоза при первичной прогрессирующей афазии (PPA)

Патология Альцгеймера при nbM-Ch5 участников PPA-AD

На основании полуколичественных результатов, показывающих умеренную / тяжелую потерю нейронов и глиоз, в первую очередь PPA-AD, мы случайным образом выбрали 5 голов мозга PPA-AD из нашей когорты для подробного анализа и сравнили их с 7 людьми нормального возраста.Окрашивание тиофлавином-S визуализировало значительную плотность зрелых клубков внутри нейронов nbM-Ch5 с обеих сторон (). Расчетное количество зрелых клубков nbM-Ch5 у участников PPA-AD было больше в левом полушарии с преобладанием языка по сравнению с правым (левое = 1939; правое = 1309; левое 33%> правое). Плотность тиофлавин-S-положительных бляшек с плотным ядром / нейритами в базальной области переднего мозга, в которой расположены нейроны nbM-Ch5, была относительно низкой и демонстрировала лишь небольшую полушарную асимметрию (слева = 417; справа = 355; слева 15%> справа. ).

Значительное накопление клубков и потеря группы нейронов Ch5 базального ядра нейронов Мейнерта (nbM-Ch5) при первичной прогрессирующей афазии с патологией болезни Альцгеймера (PPA-AD)

(A) Значительная плотность тиофлавина-S- положительные клубки присутствовали в левых нейронах nbM-Ch5. (B) Соответствующий раздел в правом полушарии показывает меньше клубков nbM-Ch5. (C) Иммуноокрашивание низкоаффинного рецептора нейротрофина p75 (p75 LNTR ) выявляет плотную коллекцию нейронов nbM-Ch5 у контрольных участников, показанную здесь в промежуточном секторе nbM-Ch5 в левом полушарии.(D) Количество p75 LNTR иммунореактивных нейронов nbM-Ch5 в PPA-AD демонстрирует существенное уменьшение, показанное здесь также в промежуточном секторе nbM-Ch5 в левом полушарии. Увеличение × 10.

Количественная потеря nbM-Ch5 (холинергических) нейронов в PPA-AD

Оценка иммунореактивности p75 LNTR выявила существенную потерю нейронов nbM-Ch5 в базальном переднем мозге участников PPA-AD по сравнению с нормальным контролем (). Была асимметрия в потере холинергических нейронов в PPA-AD, так что плотность нейронов nbM-Ch5 в полушарии с доминантным языком была заметно и количественно ниже, чем в недоминантном полушарии ().Количество p75 LNTR иммунореактивных нейронов nbM-Ch5 было ниже в левом полушарии участников PPA-AD по сравнению с контролем (; потеря 73%; p <0,01). Количество в правом полушарии не отличалось от контроля ( p > 0,05). Исследование ткани, окрашенной по Нисслю, подтвердило результаты, полученные для материала, окрашенного p75 LNTR , продемонстрировав значительную потерю магноклеточного BFCN в пользу полушария с доминирующим языком.

Количественно определенная потеря группы нейронов Ch5 базального ядра нейронов Мейнерта (nbM-Ch5) и кортикальных холинергических аксонов при первичной прогрессирующей афазии с патологией болезни Альцгеймера (PPA-AD)

(A) Количество p75 LNTR Иммунореактивность нейронов nbM-Ch5 у участников PPA-AD была значительно ниже по сравнению с контролем.Количество этих нейронов в левом полушарии было ниже у участников PPA-AD по сравнению с контролем ( p <0,01). Количество нейронов nbM-Ch5 в правом полушарии участников PPA-AD также было ниже, но существенно не отличалось от контроля. (B) Общая длина ацетилхолинэстераз-положительных кортикальных холинергических аксонов показала существенную потерю у участников PPA-AD по сравнению с контролем во всех исследованных областях, с большей потерей в левом полушарии.Потеря кортикальных холинергических аксонов была больше в связанных с языком корковых областях (верхняя височная извилина [STG], нижняя теменная долька [IPL] и нижняя лобная извилина [IFG]; 64–94%, p <0,05–0,001 по сравнению с контролем) по сравнению с неязыковыми областями (передняя поясная кора [ACC] и энторинальная кора [ENT]; 24% –44%, p <0,05–0,01). C = Управление левым полушарием; L = PPA-AD, левое полушарие; R = PPA-AD, правое полушарие.

Качественная и количественная потеря кортикальных холинергических аксонов у участников PPA-AD

Гистохимический метод AChE визуализировал плотную сеть холинергических аксонов во всех корковых областях в нормальном мозге.Существенная и избирательная потеря кортикальных холинергических аксонов наблюдалась при PPA-AD (и). Первоначальная качественная оценка была проведена, чтобы позволить провести широкий обзор всех исследуемых областей коры. Эта оценка выявила большую потерю холинергических аксонов в корковых областях, связанных с языком (STG, IPL и IFG), по сравнению с неязыковыми кортикальными областями (ACC и ENT).

Регионально избирательная потеря кортикальных холинергических аксонов при первичной прогрессирующей афазии с патологией болезни Альцгеймера (PPA-AD)

(A) Кортикальные холинергические аксоны в связанной с языком нижней теменной доле (IPL) контрольного участника.(B) Кортикальные холинергические аксоны в левой IPL участника с PPA-AD. Обратите внимание на практически полную потерю холинергических аксонов. Подобно IPL, связанная с языком верхняя височная извилина содержит плотную сеть холинергических аксонов (C), которые почти полностью теряются в PPA-AD (D). Увеличение × 20.

Количественная оценка в подгруппе из 5 случаев подтвердила качественные сравнения, выявив потерю корковых холинергических аксонов во всех областях коры, исследованных в PPA-AD, по сравнению с нормальным контролем ( p <0.05–0,0001). Потеря корковых холинергических аксонов была больше в языковых регионах (снижена на 64–94%) по сравнению с неязыковыми областями (снижена на 24–44%) (). Во всех областях коры участников PPA-AD общая длина холинергических аксонов в левом полушарии была меньше, чем в правом полушарии. Эта разница между полушариями была больше в языковых регионах (снижение на 26–43%) по сравнению с неязыковыми регионами (снижение на 13–17%). Однако вариабельность в этой небольшой выборке была такова, что количественные сравнения полушарийной разницы в длине аксонов дали значение p , которое немного не соответствовало пороговому значению ( p = 0.062).

Обсуждение

Становится все более очевидным, что спорадическая БА клинически неоднородна. В дополнение к наиболее распространенной амнестической мультидоменной форме БА может проявляться как афазическое, зрительно-пространственное и лобное деменции. 23 Все формы имеют общий знаменатель нейритных β-амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубков. Однако распределение этих поражений, особенно клубков, может нарушать модель прогрессирования Браака и Браака 24 в клинических проявлениях без применения амнезиаков.Например, вариант AD с PPA может быть связан с количеством клубков, которые более многочисленны в языковых областях левого полушария и по плотности превышают таковые в гиппокампе и энторинальной коре головного мозга. 2 В зрительно-пространственном варианте (известном как задняя кортикальная атрофия) клубки могут быть наиболее многочисленными в затылочных областях и верхнем бугорке 25 , тогда как при деменции фронтального типа клубки могут быть более многочисленными во фронтальной области. чем в медиальной височной коре. 26 Помимо различий в распределении клубков, некоторые из этих вариантов могут также иметь атипичные молекулярные ассоциации. Например, APOE4 , устойчивый фактор риска AV-AD, не имеет такой связи в варианте AD с PPA. 27

В данном отчете основное внимание уделяется состоянию холинергической системы при атипичной форме БА, вызывающей ППА. Исторически открытие холинергической денервации коры головного мозга преобразовало исследования БА от описательной стадии бляшек и клубков к нейробиологической стадии передатчиков и нейронных сетей. 28 , 29 Открытие того, что эта иннервация происходит в BFCN, 30 , что BFCN подвержен серьезной дегенерации при AD, 31 и что холинергические антагонисты могут приводить к подобным нарушениям памяти. тем, у кого наблюдается старческое слабоумие 32 быстро привело к внедрению клинически эффективных ИХЭ. 33 С тех пор множество клинических испытаний на тысячах пациентов недвусмысленно подтвердили, что ИХЭ предлагают симптоматическое улучшение на различных стадиях установленной деменции БА.Эффективность ChEI на амнестических стадиях легкого когнитивного нарушения (MCI) AD остается спорной. Хотя холинергическая дегенерация начинается очень рано в континууме старение – MCI – деменция патологии AD, 34 , — 36 , крупное клиническое испытание не смогло показать эффективность ChEI при MCI. 37 Однако пациенты, включенные в исследование, не имели биомаркерного подтверждения БА и, несомненно, составляли очень гетерогенную группу в отношении основной патологии.Более поздние обзоры литературы показывают, что ChEI может быть эффективным на стадиях MCI и что они могут даже иметь модифицирующий болезнь эффект, замедляя атрофию гиппокампа и базального отдела переднего мозга. 38 , — 40 Холинергическое поражение является одним из многих компонентов невропатологии БА, поэтому можно ожидать, что холиномиметики обеспечат лишь частичное облегчение.

Состояние холинергической системы при ППА, вызванной БА, не исследовалось сколько-нибудь детально.Существующие отчеты в основном основаны на нейровизуализации. Структурная МРТ показала атрофию базальных областей переднего мозга в PPA, в то время как ПЭТ с лигандом AChE продемонстрировала селективную потерю активности кортикальной холинэстеразы в логопеническом варианте PPA. 41 , — 43 Эти подходы in vivo имеют хорошо известные ограничения. Например, базальная область переднего мозга также содержит нехолинергические нервные компоненты, которые трудно отличить от BFCN.Более того, кортикальные ChEs отражают не только пресинаптический холинергический вход, но также постсинаптические нейроны и AChE-положительные бляшки и клубки. 44 , 45 Результаты этого отчета окончательно устанавливают наличие тяжелой и избирательной дегенерации BFCN и соответствующего истощения корковых холинергических аксонов у пациентов с патологией PPA и AD. При PPA-AD ∼80% случаев имели умеренную или тяжелую потерю нейронов и глиоз в BFCN. Напротив, такая патология наблюдалась только в 10% случаев PPA, вызванных FTLD-TDP, и ни в одном из случаев PPA, вызванных FTLD-Tau.У пациентов с ППА с БА потеря аксонов была особенно заметной в неокортикальных областях, которые охватывают языковую сеть. Также была большая потеря в левом полушарии с преобладанием языка. Демонстрация холинергической денервации с анатомией, которая соответствует клиническому профилю, предполагает, что этим пациентам следует проводить холинергическое лечение.

Сообщения об использовании холиномиметиков при ППА в основном анекдотичны. В одном исследовании сообщалось о «тенденции» к клинической эффективности галантамина в небольшой группе пациентов с ППА. 46 Однако пациенты не были отобраны на основании положительности биомаркеров БА. Наши результаты предполагают, что показано тщательное исследование ChEI у пациентов с PPA с биомаркерами, свидетельствующими о патологии AD. Хотя частота патологии БА наиболее высока при логопеническом варианте ППА, взаимосвязь не идеальна, поэтому подтверждение биомаркера будет иметь важное значение. 1 , 23 Лечение холиномиметиками, вероятно, также можно комбинировать с логопедом или с транскраниальной стимуляцией. 47 Такие испытания должны быть разработаны с инструментами, которые чувствительны к временной эволюции атрофии в языковой сети и к прогрессированию языковой дисфункции при PPA. 48 , 49 Они также, несомненно, потребуют совместного набора в нескольких центрах, поскольку афазическое проявление БА встречается гораздо реже, чем типичные амнестические формы.

Глоссарий

лоббар 90 019 PPA
ACC передняя поясная извилина коры
AChE ацетилхолинэстераза
AD Болезнь Альцгеймера
Болезнь Альцгеймера
AV-AD AMZHEIMER

0 Вариант болезни Альцгеймера

базальные холинергические нейроны переднего мозга
BuChE бутирилхолинэстераза
ChEI ингибитор холинэстеразы
ENT энторинальная кора
FTL нижняя часть коры
FTL лобная извилина
IPL нижняя теменная долька
MCI легкое когнитивное нарушение
nbM-Ch5 Ch5 нейрональная группа базального ядра Мейнерта
первичная прогрессирующая афазия
PPA-AD первичная прогрессирующая афазия с невропатологией болезни Альцгеймера
PPA-Tau первичная прогрессирующая афазия с таупатией
PPA-TDP первичная прогрессирующая афазия с первичной прогрессирующей афазией трансактивный ответ ДНК-связывающий белок-43
STG верхняя височная извилина

Приложение.Авторы

Финансирование исследования

Эта работа была поддержана грантами Национального института неврологических расстройств и инсульта (NS085770), Национального института глухоты и других коммуникативных расстройств (DC008552), Фонда семьи Луи, Стипендии Флорана и Джерома Розенстоунов, грант Центра болезни Альцгеймера от Национального института старения (AG013854) и грант на обучение от Национального института старения (T32 AG20506).

Раскрытие информации

Авторы сообщают об отсутствии раскрытия информации, относящейся к рукописи.Посетите Neurology.org/N для получения полной информации.

Ссылки

1. Месулам М.М., Вайнтрауб С., Рогальски Е.Дж., Винеке С., Геула С., Бигио Е.Х. Асимметрия и гетерогенность болезни Альцгеймера и лобно-височной патологии при первично прогрессирующей афазии. Головной мозг 2014; 137: 1176–1192. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] 2. Гефен Т., Гашо К., Радемакер А. и др. . Клинически согласованные варианты патологии Альцгеймера при афазической и амнестической деменции. Головной мозг 2012; 135: 1554–1565. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] 3.Месулам М.М., Муфсон Э.Дж., Леви А.И., Вайнер Б.Х. Холинергическая иннервация коры базальным передним мозгом: цитохимия и корковые связи области перегородки, ядра диагональной ленты, базальное ядро ​​(субстанция innominata) и гипоталамус у макаки-резуса. J Comp Neurol 1983; 214: 170–197. [PubMed] 4. Месулам М.М., Геула К. Базальное ядро ​​(Ch5) и холинергическая иннервация коры головного мозга человека: наблюдения, основанные на распределении ацетилхолинэстеразы и холинацетилтрансферазы.J Comp Neurol 1988. 275: 216–240. [PubMed] 5. Роджерс Дж. Д., Броган Д., Мирра СС. Базальное ядро ​​Мейнерта при неврологических заболеваниях: количественное морфологическое исследование. Энн Нейрол 1985; 17: 163–170. [PubMed] 6. Геула С, Месулам ММ. Систематические региональные вариации потери корковых холинергических волокон при болезни Альцгеймера. Цереб Корт 1996. 6: 165–177. [PubMed] 7. Lehéricy S, Hirsch EC, Cervera-Piérot P, et al. . Неоднородность и избирательность дегенерации холинергических нейронов базального переднего мозга пациентов с болезнью Альцгеймера.J Comp Neurol 1993; 330: 15–31. [PubMed] 8. Бирер Л.М., Арутюнян В., Габриэль С. и др. . Нейрохимические корреляты тяжести деменции при болезни Альцгеймера: относительная важность холинергического дефицита. J Neurochem 1995. 64: 749–760. [PubMed] 9. Баллок Р., Тачон Дж., Бергман Х. и др. . Лечение ривастигмином и донепезилом при болезни Альцгеймера средней и средней степени тяжести в течение 2-летнего периода. Curr Med Res Opin 2005; 21: 1317–1327. [PubMed] 10.Фарлоу М. Клинический обзор ингибиторов холинэстеразы при болезни Альцгеймера. Int Psychogeriatr 2002; 14 (приложение 1): 93–126. [PubMed] 11. Ким Г., Ахмадиан С.С., Петерсон М. и др. . Асимметричная патология при первично прогрессирующей афазии с мутациями програнулина и включениями TDP. Неврология 2016; 86: 627–636. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] 12. Горно-Темпини М.Л., Хиллис А.Е., Вайнтрауб С. и др. . Классификация первично-прогрессирующей афазии и ее вариантов. Неврология 2011. 76: 1006–1014.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] 13. Mesulam MM. Первичная прогрессирующая афазия. Энн Нейрол 2001; 49: 425–432. [PubMed] 14. Вульф Нью-Джерси, Гулд Э., Мясник ЛЛ. Рецептор фактора роста нервов связан с холинергическими нейронами базального отдела переднего мозга, но не с понтомезэнцефалоном. Неврология 1989; 30: 143–152. [PubMed] 15. Муфсон Э.Дж., Пресли Л.Н., Кордовер Дж. Х. Иммунореактивность рецептора фактора роста нервов в базальном ядре (Ch5) при болезни Паркинсона: уменьшение количества клеток и совместная локализация с холинергическими нейронами.Brain Res 1991; 539: 19–30. [PubMed] 16. Месулам М.М., Геула К. Перекрытие между богатыми ацетилхолинэстеразой и холинацетилтрансферазоположительными (холинергическими) аксонами в коре головного мозга человека. Brain Res 1992; 577: 112–120. [PubMed] 17. Ханкер Дж. С., Торнбург Л. П., Йетс П. Е., Мур Г. Г.. Демонстрация холинэстераз путем образования осмиевой сажи на участках коричневой окраски Хатчетта. Histochemie 1973; 37: 223–242. [PubMed] 18. Таго Х, Кимура Х, Маэда Т. Визуализация детального окрашивания ацетилхолинэстеразы волокна и нейронов в головном мозге крысы с помощью чувствительного гистохимического окрашивания.J Histochem Cytochem 1986; 34: 1431–1438. [PubMed] 19. Геула С, Месулам ММ. Кортикальные холинергические волокна при старении и болезни Альцгеймера: морфометрическое исследование. Неврологи 1989; 33: 469–481. [PubMed] 20. Месулам М.М., Геула К. Хемоархитектоника аксональной и перикариальной ацетилхолинэстеразы в системах обработки информации коры головного мозга человека. Brain Res Bull 1994; 33: 137–153. [PubMed] 21. Geula C, Bu J, Nagykery N, et al. . Потеря кальбиндина-D28k из стареющего холинергического базального мозга человека: связь с потерей нейронов.J Comp Neurol 2003. 455: 249–259. [PubMed] 22. Глибус Дж., Бигио Э. Х., Гашо К. и др. . Асимметричное распределение TDP-43 при первичной прогрессирующей афазии с мутацией програнулина. Неврология 2010; 74: 1607–1610. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] 23. Рогальский Э., Шридхар Дж., Рейдер Б. и др. . Афазный вариант болезни Альцгеймера: клинические, анатомические и генетические особенности. Неврология 2016; 87: 1337–1343. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] 24. Браак Х., Браак Э. Невропатологическая стадия болезни Альцгеймера.Acta Neuropathol 1991; 82: 239–259. [PubMed] 25. Hof PR, Archin N, Osmand AP и др. . Задняя корковая атрофия при болезни Альцгеймера: анализ нового случая и переоценка исторического отчета. Acta Neuropathol 1993. 86: 215–223. [PubMed] 26. Джонсон Дж. К., глава Е, Ким Р., Старр А., Котман С. В.. Клинические и патологические доказательства фронтального варианта болезни Альцгеймера. Arch Neurol 1999; 56: 1233–1239. [PubMed] 27. Рогальский Э.Дж., Радемейкер А., Харрисон Т.М. и др.. ApoE E4 является фактором восприимчивости при амнестической, но не афатической деменции. Alzheimer Dis Assoc Disord 2011; 25: 159–163. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] 28. Месулам М. Холинергическое поражение при болезни Альцгеймера: решающий фактор или побочный эффект? Learn Mem 2004; 11: 43–49. [PubMed] 29. Геула С, Месулам ММ. Холинергические системы при болезни Альцгеймера. В: Терри Р.Д., Кацман Р., Бик К.Л., Сисодиа СС, ред. Болезнь Альцгеймера, Филадельфия: Lippincott Williams & Wilkins; 1999: 269–292. 30. Месулам М.М., Ван Хусен Г.В. Богатые ацетилхолинэстеразой выступы от базального отдела переднего мозга макаки-резуса до неокортекса. Brain Res 1976; 109: 152–157. [PubMed] 31. Уайтхаус П.Дж., Прайс Д.Л., Кларк А.В., Койл Д.Т., Делонг МР. Болезнь Альцгеймера: доказательства избирательной потери холинергических нейронов в базальном ядре. Энн Нейрол 1981; 10: 122–126. [PubMed] 32. Драхман Д.А., Ливитт Дж. Человеческая память и холинергическая система: связь со старением? Arch Neurol 1974. 30: 113–121.[PubMed] 33. Саммерс В.К., Майовски Л.В., Марш Г.М., Тачики К., Клинг А. Пероральный прием тетрагидроаминоакридина при длительном лечении старческого слабоумия Альцгеймера. N Engl J Med 1986; 315: 1241–1245. [PubMed] 34. Месулам М., Шоу П., Маш Д., Вайнтрауб С. Таупатия холинергического ядра базалиса возникает на ранних этапах континуума старение-MCI-AD. Энн Нейрол 2004; 55: 815–828. [PubMed] 35. Геула С., Надькери Н., Николас А., Ву СК. Холинергические нейрональные и аксональные аномалии присутствуют на ранних этапах старения и при болезни Альцгеймера.J Neuropathol Exp Neurol 2008. 67: 309–318. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] 36. Шмитц Т.В., Натан Спренг Р; Инициатива по нейровизуализации болезни Альцгеймера. Дегенерация базального отдела переднего мозга предшествует кортикальному распространению патологии Альцгеймера и предсказывает его. Nat Commun 2016; 7: 13249. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] 37. Петерсен Р.К., Томас Р.Г., Грундман М. и др. . Витамин Е и донепезил для лечения легких когнитивных нарушений. N Engl J Med 2005; 352: 2379–2388. [PubMed] 38.Дюбуа Б., Чупин М., Хампель Н. и др. . Донепезил снижает ежегодную атрофию гиппокампа при подозрении на продромальную болезнь Альцгеймера. Болезнь Альцгеймера 2015; 11: 1041–1049. [PubMed] 39. Каведо Э., Гроте М.Дж., Коллиот О. и др. . Уменьшение прогрессирования базальной атрофии переднего мозга в рандомизированном исследовании донепезила при продромальной болезни Альцгеймера. Научный представитель 2017; 7: 11706. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] 40. Hampel H, Mesulam MM, Cuello AC, et al. . Холинергическая система в патофизиологии и лечении болезни Альцгеймера.Головной мозг 2018, 141: 1917–1933. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] 41. Schaeverbeke J, Evenepoel C, Bruffaerts R, et al. . Холинергическое истощение и базальный объем переднего мозга при первичной прогрессирующей афазии. Клиника Нейроимидж 2017; 13: 271–279. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] 42. Тейпель С., Райзер Т., Ридл Л. и др. . Атрофия и структурная ковариация холинергического базального переднего мозга при первичной прогрессирующей афазии. Кора 2016; 83: 124–135. [PubMed] 43. Тейпель С.Дж., Флатц В., Акл Н. и др.. Атрофия головного мозга при первичной прогрессирующей афазии затрагивает холинергический базальный передний мозг и ядро ​​Айалы. Психиатрия Res 2014; 221: 187–194. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] 44. Месулам М.М., Геула К. Богатые ацетилхолинэстеразой пирамидные нейроны в неокортексе и гиппокампе человека: отсутствие при рождении, развитие в течение жизни и растворение при болезни Альцгеймера. Энн Нейрол 1988; 24: 765–773. [PubMed] 45. Геула С, Месулам ММ. Холинэстеразы и патология болезни Альцгеймера.Alz Dis Assoc Disor 1995; 9: 23–28. [PubMed] 46. Кертес А., Морлог Д., Лайт М. и др. . Галантамин при лобно-височной деменции и первично-прогрессирующей афазии. Демент гериатр когнитивное расстройство 2008. 25: 178–185. [PubMed] 47. Тейхманн М., Лесойл С., Годар Дж. И др. . Стимуляция постоянным током передних височных областей усиливает семантическую обработку при первичной прогрессирующей афазии. Энн Нейрол 2016; 80: 693–707. [PubMed] 48. Rogalski E, Cobia D, Harrison TM, Wieneke C, Weintraub S, Mesulam MM.Прогрессирование ухудшения речи и атрофии коры при подтипах первичной прогрессирующей афазии. Неврология 2011; 76: 1804–1810. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]

Ранняя патология тау-белка с участием септо-гиппокампального пути в трансгенной модели тау-белка: актуальность для болезни Альцгеймера

Curr Alzheimer Res. Авторская рукопись; доступно в PMC 2010 26 мая.

Опубликован в окончательной отредактированной форме как:

PMCID: PMC2859345

HALMS: HALMS375282

Подхранилище Inserm

Центр исследований Жан-Пьер Обер INSERM: U837, Université du Droit et de la Santé — Lille II, FR

# Оба автора в равной степени участвуют в работе.

См. Другие статьи в PMC, в которых цитируется опубликованная статья.

Abstract

Болезнь Альцгеймера — нейродегенеративное заболевание, характеризующееся отложениями амилоида и нейрофибриллярными клубками. Холинергическая дисфункция также является основным патологическим признаком заболевания. Тем не менее, связь между холинергической дисфункцией и невропатологическими признаками болезни Альцгеймера до сих пор неизвестна. В настоящем исследовании мы стремились изучить агрегацию тау-белка в холинергических системах на модели трансгенных мышей. Мыши THY-Tau22 недавно были описаны как новая модель альцгеймероподобной патологии тау-белка без двигательных нарушений.Этот штамм представляет собой возрастное развитие патологии тау-белка, приводящей к синаптическим дисфункциям, а также нарушениям обучения и памяти. В настоящей работе мы наблюдали, что патология тау-белка по-разному влияет на структуры головного мозга. Интересно, что ранняя патология тау-белка наблюдалась как в гиппокампе, так и в базальных отделах переднего мозга. Более того, некоторые морфологические, а также функциональные изменения септогиппокампального пути предполагают разрыв между этими двумя ключевыми областями мозга при болезни Альцгеймера.Наконец, эти данные предполагают, что патология тау-белка может участвовать в холинергической дегенерации.

Ключевые слова: возрастных факторов, болезнь Альцгеймера, патология, животные, картирование мозга, модели заболеваний, животное, глицин, генетика, гиппокамп, патология, мыши, мыши, инбредный C57BL, мыши, трансгенные, мутации, генетика, нейронные пути, патология, пролин, генетика, перегородка головного мозга, патология, серин, генетика, стильбамидины, метаболизм, валин, генетика, тау-белки, генетика, метаболизм

Ключевые слова: ацетилхолин, аксональный транспорт, базальный передний мозг, нейрофибриллярные сплетения Введение

Определенный диагноз болезни Альцгеймера (БА) основан на наблюдении за характерными поражениями головного мозга: старческими бляшками и нейрофибриллярными клубками.Каждое из этих поражений расположено в определенных областях мозга. Нейрофибриллярная патология возникает из-за аномального накопления в нейронах изоформ тау-белка, которые обычно играют важную роль в полимеризации микротрубочек (обзоры [1–4]). Что касается амилоидной патологии, последняя характеризуется внеклеточным накоплением бета-амилоидного пептида (Aβ), который обычно присутствует в низких концентрациях и образуется после последовательного расщепления его предшественника, белка-предшественника амилоида (APP).Нормальная функция этого пептида и его предшественника до сих пор остается неизвестной (для обзоров, [5,6]).

Несмотря на интенсивные исследования в этой области, с терапевтической точки зрения, AD в настоящее время лечат симптоматически, и в настоящее время нет средств для замедления или остановки дегенеративных процессов. Предыдущие наблюдения, показывающие, что болезнь Альцгеймера сопровождается снижением уровня ацетилхолина в головном мозге, привели к концепции, что предотвращение его деградации путем ингибирования ацетилхолинэстеразы, фермента, ответственного за деградацию этого нейромедиатора, может представлять клинический интерес [7,8 ].Современные молекулы, используемые при лечении БА, действительно являются ингибиторами ацетилхолинэстеразы, включая донепезил, ривастигмин и галантамин (для обзора, [9]). Тем не менее, связь между невропатологическими поражениями, связанными с болезнью Альцгеймера, и дефектами ацетилхолина до сих пор не определена. Некоторые данные предполагают, что патология амилоида может влиять на холинергические системы, но эти данные все еще противоречивы [10–12]. Например, с одной стороны, было показано, что отложение Aβ у трансгенных мышей с амилоидом вызывает возрастные эффекты на кортикальные и холинацетилтрансферазные (ChAT) волокна коры и гиппокампа и активность ферментов без какого-либо влияния на выживаемость холинергических нейронов переднего мозга [11] .С другой стороны, амилоидный пептид (1–42) способен вызывать гибель нейронов через рецептор нейротрофина p75. Это свойство может объяснять раннюю и характерную потерю холинергических нейронов в перегородке гиппокампа, происходящую при болезни Альцгеймера [12].

Эти расхождения могут быть связаны с тем фактом, что дефекты холинергических систем могут быть связаны скорее с тау [13]. При БА хорошо описан путь нейрофибриллярной дегенерации. Он начинается от образования гиппокампа, достигает полимодальных ассоциативных областей и затем последовательно распространяется на унимодальные ассоциативные зоны и всю кору головного мозга [14–16].Однако связь между холинергическими системами и патологией тау-белка изучена недостаточно. Интересно, что недавние сообщения показали, что агрегация тау-белка в холинергических нейронах также может быть обнаружена у лиц, у которых отсутствует амилоидная патология [17,18]. Таким образом, эти данные подтверждают, что патология тау-белка, обнаруженная в холинергических нейронах, является ранним маркером континуума легких когнитивных нарушений — болезни Альцгеймера [18].

В настоящем исследовании мы стремились дополнительно изучить агрегацию тау-белка в холинергических системах в нашей недавно разработанной модели трансгенных мышей THY-Tau 22, которая хорошо воспроизводит нейрофибриллярную дегенерацию альцгеймеровского типа в отсутствие амилоидных отложений [19, 20]. .

Материалы и методы

Животные

В нашей лаборатории поддерживается стабильная колония мышей THY-Tau22 [19]. Самцов мышей THY-Tau22 скрещивали с самками C57Bl6, и потомство генотипировали с использованием ПЦР на ДНК, выделенной из биопсии хвоста. В настоящем исследовании мы использовали гетерозиготных самцов THY-Tau22 и мышей дикого типа в качестве контроля. Все эксперименты на животных проводились в соответствии со стандартами по уходу и использованию лабораторных животных, а также с правилами Франции и Европейского сообщества после утверждения местным комитетом по животноводческим ресурсам.

Вестерн-блот-анализ

Для биохимического анализа и в каждый момент времени мы использовали 5 мышей THY-Tau22 и 5 контрольных однопометников. В указанное время животных умерщвляли и удаляли мозг. Вырезали несколько структур (Cortex M1 / ​​S1, Striatum, Hippocampus и Cerebellum) с помощью коронарного акрилового слайсера (Delta Microscopies, Франция) при 4 ° C и хранили при -80 ° C до использования. Ткань гомогенизировали в 300 мкл буфера RIPA (Pierce, Франция), содержащего 0,5% мас. / Об. CHAPS, ингибиторы протеаз (Complete, Roche, Франция), а также ингибиторы фосфатазы (4 мкг / мл окадаиновой кислоты и 5 мкг / мл ортованадата). с использованием гомогенизатора с тефлоновым стеклом Potter (70 ходов), обработали ультразвуком и оставили при перемешивании в течение 1 часа при 4 ° C.Лизаты центрифугировали при 12000 g в течение 20 минут при 4 ° C. Супернатант удаляли и хранили. Оставшийся осадок гомогенизировали в 100 мкл того же буфера, обрабатывали ультразвуком, оставляли при перемешивании и снова центрифугировали. Полученный супернатант объединяли с предыдущим и количество белков определяли с помощью системы BCA (Pierce). Для вестерн-блоттинга образцы разбавляли буфером для образцов NuPage (Invitrogen) и денатурировали при 100 ° C в течение 5 минут. Затем 15 мкг белков загружали в 4–12% гели NuPAGE Novex (Invitrogen), переносили на мембраны из нитроцеллюлозы или PVDF и инкубировали с соответствующими антителами.Сигналы визуализировали с помощью хемилюминесценции (ECL, Amersham Biosciences). Антитела, используемые для вестерн-блоттинга, представляли собой AT8, AT100 и HT7 (разработанные Innogenetics и полученные от Perbio). AD2 и 988 являются антителами домашнего производства и распознают pS396-404 и pS422 соответственно.

Иммуногистохимия

Для оценки патологии тау-белка на ранней временной стадии в модели THY-Tau22 5 THY-Tau22 и 5 контрольных однопометников были умерщвлены в возрасте 3 месяцев. Мозг фиксировали в течение 7 дней в 4% параформальдегиде, затем инкубировали в 20% сахарозе в течение 24 часов и, наконец, хранили замороженными до использования.Свободно плавающие корональные срезы (40 мкм) получали с помощью криостата (Leica). Представляющие интерес срезы использовали для свободно плавающей иммуногистохимии, как описано ранее [19], и, наконец, поместили на предметные стекла Superfrost соответственно.

Ретроградный транспорт

Количественная оценка ретроградного септо-гиппокампического транспорта была проведена с помощью стереотаксической инъекции Fluorogold (FG) (2%) в зубчатую извилину / ворот 7 мышей THY-Tau22 и 7 контрольных однопометников в возрасте 13 месяцев. Было сделано три инъекции с 0.1 мкл FG в каждом полушарии в следующих координатах AP -2,0 ML ± 1,3 DV -1,6, AP -2,3 ML ± 1,6 DV -1,65 и AP -2,6 ML ± 1,75 DV -1,65. Через одну неделю мышей умерщвляли и транскардиально перфузировали последовательно 0,9% NaCl и 4% параформальдегидом в 0,1 моль / л фосфатно-солевом буфере (pH 7,4). Мозг постфиксировали в течение 2 дней в 4% параформальдегиде и криоконсервировали, как описано выше. Были вырезаны корональные срезы (толщиной 40 мкм). Срезы были закреплены и закрыты средой Permafluor.Флуоресцентные клетки подсчитывали вручную под микроскопом Zeiss Axiophot 2 через область медиальной перегородки. Среднее количество иммунопозитивных клеток в каждой зоне медиальной области перегородки сравнивали у животных дикого типа и трансгенных животных. Сравнение между группами проводилось с использованием непарного t-критерия Стьюдента.

Результаты

Мыши THY-Tau22 экспрессируют человеческий 4-повторный тау-белок, мутировавший в сайтах G272V и P301S под Thy1.2-промотором [19]. У этих мышей наблюдается дефицит синаптической передачи в гиппокампе и нарушение поведения, характеризующееся повышенной тревожностью, задержкой обучения с 3 месяцев и снижением пространственной памяти к 10 месяцам [19].В отличие от других моделей, нет никаких признаков двигательного дефицита или изменений двигательной активности для всех исследованных возрастов [19,23,24]. Важно отметить, что начиная с возраста 3–6 месяцев у мышей Thy-Tau22 в гиппокампе обнаруживаются нейрофибриллярные клубочковые включения (галляс и MC1-позитивные) и гиперфосфорилирование тау-белка на нескольких эпитопах тау-белка, относящихся к БА (AT8, AT100, AT180). , AT270, pSer396 и pSer422) () [19]. Интересно, что вестерн-блоттинг показал, что области мозга по-разному поражаются тау-патологией ().В возрасте 3 месяцев гиппокамп, кора головного мозга M1 / ​​S1 и полосатое тело сильно экспрессируют трансген (HT7) и проявляют гиперфосфорилирование (AD2, AT270). Однако, хотя они уже присутствовали в гиппокампе на ранней стадии (3 месяца), аномальные виды тау-белка (AT100, AP422) слабо наблюдались в коре головного мозга M1 / ​​S1, а не в полосатом теле (). Со временем патология усиливается в гиппокампе и коре головного мозга [19]. Таким образом, наша трансгенная модель отображает пространственно-временные особенности патологии тау-белка, наблюдаемой при БА, а также некоторые нейрофизиологические нарушения, наблюдаемые при этом заболевании [19,20].

Картирование фосфорилирования тау-белка в головном мозге молодых мышей THY-Tau22 (возраст 3 месяца) с помощью иммуногистохимии

В трехмесячном возрасте иммунореактивность AT100 встречается редко и в основном локализуется в пирамидальном слое CA1 (A – C). AT8-иммунореактивность также обнаруживается в той же области гиппокампа с большей протяженностью и интенсивностью (D – F). Он также встречается в других областях коры головного мозга (DE).

CA1–3, поля гиппокампа CA1–3; cc, мозолистое тело; ДГ — зубчатая извилина; p — слой пирамидных клеток; slm, stratum lacunosum molculare; sr, stratum radiatum.Обратите внимание на неспецифическое ядерное окрашивание AT100, которое позволяет улучшить цитоархитектуру гиппокампа.

Картирование фосфорилирования тау-белка в головном мозге молодых мышей THY-Tau22 (возраст 3,5 месяца) с помощью иммуноблоттинга

Иммуноблот-анализ основных эпитопов фосфорилирования тау-белка, относящихся к БА, в различных областях мозга у трех разных животных. Нет значительных различий в профилях тау-белка у трех животных, что указывает на то, что экспрессия и фосфорилирование тау-белка не сильно различаются в одной и той же серии животных.Человеческий тау-белок, который визуализируется антителом HT7 в виде двух основных полос, одинаково экспрессируется во всех областях мозга, за исключением мозжечка. Гиперфосфорилирование тау (AD2) дает аналогичный образец иммунореактивности, чем HT7. В мозжечке также обнаруживается AD2-иммунореактивность, тогда как другого мечения не наблюдается. AD2 — единственное антитело, которое распознает как мышиный, так и человеческий тау-белок. Только верхняя полоса визуализируется с использованием антител против аномального фосфорилирования тау-белка (AT100 и 988), и она в основном обнаруживается в гиппокампе и слабо наблюдается в коре головного мозга.

Cbl, мозжечок; Cx M1 / ​​S1, моторная и сенсорная кора; Гипп, гиппокамп; Глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназа (GAPDH) используется в качестве контроля загрузки.

В настоящем исследовании мы более тщательно проанализировали иммунореактивность AT8 и AT100 в базальном переднем мозге трансгенных мышей. Как показано в, мы идентифицировали наличие патологии тау-белка (как гиперфосфорилирование эпитопом AT8, так и аномальное фосфорилирование эпитопом AT100) в ядрах, соответствующих холинергическим нейронам базального переднего мозга (BFCN), включая базальное ядро ​​Мейнерта, горизонтальную конечность диагональной полосы и медиальная перегородка.У молодых животных (3 мес.) Было идентифицировано несколько AT100- и AT8-иммунореактивных BFCN ().

Картирование фосфорилирования тау-белка в базальном переднем мозге мышей THY-Tau22 с помощью иммуногистохимии

Патология тау-белка в различных областях базального переднего мозга (A и D, базальное ядро ​​Мейнерта; B, горизонтальное отгибание диагональной полосы; C, медиальная перегородка) THY-Tau22 (возраст 12 месяцев). AT8 использовался для визуализации гиперфосфорилирования тау-белка (A – C), а AT100 — для обнаружения специфического для AD аномального фосфорилирования (D).У THY-Tau22 (возраст 3 месяца) патология тау-белка обнаружена в редких холинергических нейронах базального отдела переднего мозга (BFCN). AT100 использовали для визуализации аномального фосфорилирования тау-белка в дегенерирующих BFCN (E, F) и AT8 для обнаружения гиперфосфорилирования тау-белка (G).

Чтобы оценить, может ли патология тау-белка влиять не только на холинергические нейроны, но и на их проекцию в гиппокамп, мы оценили иммунореактивность AT8 на сагиттальных срезах. Как показано на фиг.4, волокна септогиппокампа были иммунореактивными, что дополнительно указывает на то, что патология тау-белка влияет на холинергические нейроны BFCN, и поддерживает то, что транспорт аксонов внутри холинергических нейронов может быть нарушен.Чтобы функционально оценить эту последнюю гипотезу, ретроградный индикатор FluoroGold вводили в гиппокамп как THY-Tau22, так и контрольных однопометников дикого типа. Затем меченные FluoroGold BFCN были идентифицированы под флуоресцентным микроскопом в медиальной перегородке. В THY-Tau22 наблюдалось 50-процентное уменьшение количества FluoroGold-положительных нейронов в медиальной перегородке по сравнению с контрольными животными из однопометного потомства дикого типа ().

Септогиппокампальный путь

A. Схематическое изображение септогиппокампального пути: соединительные волокна от холинергических нейронов базального переднего мозга (синий) к гиппокампу (красный).Звездочки указывают на иммунореактивность AT8.

Патология тау-белка (как визуализируется антителом AT8) в соединениях волокон, выступающих от базального переднего мозга к гиппокампу (B, латеральный участок пути септогиппокампа; C, медиальный участок пути септогиппокампа).

Нарушение ретроградного аксонального транспорта в базальных холинергических нейронах переднего мозга

Ретроградный индикатор FluoroGold (голубой) вводится в гиппокамп (красный) и затем транспортируется в тело клетки холинергических нейронов базального переднего мозга (A).Меченые FluoroGold холинергические нейроны базального переднего мозга затем были идентифицированы под флуоресцентным микроскопом в медиальной перегородке как у THY-Tau22, так и у контрольных однопометников дикого типа (B). После количественной оценки наблюдалось пятидесятипроцентное достоверное уменьшение количества FluoroGold-положительных нейронов в THY-Tau22 по сравнению с контролями из однопометного потомства дикого типа (C, p <0,05).

Обсуждение

Штамм THY-Tau22 представляет возрастное развитие патологии тау-белка, приводящей к синаптическим дисфункциям, а также нарушениям обучения и памяти без двигательных дефицитов [19].В настоящей работе мы наблюдали, что ранняя патология тау-белка начинается как в гиппокампе, так и в базальных отделах переднего мозга. Более того, изменения в транспорте аксонов, вероятно, вызванные патологией тау-белка, также наблюдались в перегородочном пути, что указывает на разрыв между этими двумя ключевыми областями мозга.

Известно, что при нашей эры патология тау-белка начинается в образовании гиппокампа, а именно в энторинальной коре и гиппокампе, а затем распространяется на изокортикальные области. Совсем недавно был предположен ранний вклад патологии тау-белка в базальное ядро ​​Мейнерта [17].Действительно, в головном мозге пожилых людей на I или II стадиях Браака и не показывающих амилоидных отложений, AT8-иммунореактивность была обнаружена в холинергических нейронах базального ядра Мейнерта [17], что указывает на возможную раннюю дисфункцию холинергического пути в ходе болезнь [18]. Наша модель THY-Tau22, по-видимому, воспроизводит, по крайней мере частично, этот фенотип и дополнительно поддерживает интерес к этому трансгенному штамму.

У людей холинергические нейроны базального отдела переднего мозга иннервируют различные области коры и могут участвовать в формировании памяти, особенно в гиппокампе [25].Например, BFCN-холинергические входы от медиальной перегородки (MS) в гиппокамп, по-видимому, имеют решающее значение в обеспечении мнемонической функции [26]. Эта функция холинергических нейронов по поддержанию функции памяти частично поддерживается перекрестным взаимодействием с гиппокампом, поскольку нейроны гиппокампа вырабатывают нейротрофины в качестве фактора роста нервов, которые ретроградно транспортируются в базальный передний мозг для поддержания их выживания (для обзора, [27]).

Мыши THY-Tau22 продемонстрировали дисфункции обучаемости и памяти с использованием теста Морриса в водном лабиринте [19].Ранние изменения в обучении вместе с более поздними нарушениями памяти, наблюдаемыми в этой модели, хорошо согласуются с ранней патологией тау-белка, обнаруженной в базальном переднем мозге, и более поздней патологией, наблюдаемой в перегородочно-гиппокампальном пути. Эти данные предполагают, что дисфункция септогиппокампа может быть связана с потерей памяти в этой модели. Это дополнительно подтверждается экспериментами Fluoro-Gold, которые демонстрируют нарушение ретроградного транспорта аксонов. Это наблюдение согласуется с недавней работой, показывающей, что нормальные белки тау-белка способствуют кинезин- и динеин-зависимому аксональному транспорту [28] и, таким образом, трофическая поддержка факторов, секретируемых гиппокампом, для холинергических нейронов может быть нарушена.Наконец, оказывается, что мыши THY-Tau22 хорошо отражают базальные изменения переднего мозга, наблюдаемые при БА, подтверждая, что патология тау-белка может участвовать в холинергических дефектах, наблюдаемых у пациента с БА. Сравнение этой мыши и человека подтверждается наблюдением, что сопоставимые нарушения функции памяти обнаруживаются у крыс с базальным повреждением переднего мозга и у пациентов с деменцией типа Альцгеймера, что позволяет предположить, что между грызунами и людьми может существовать важная гомология с точки зрения базального отдела переднего мозга. опосредованная функция памяти [29–31].

Терапия, направленная на восстановление холинергических функций, такая как молекула антихолинэстеразы, является основной терапевтической стратегией, используемой у пациентов с БА [9]. Их использование только отсрочивает клинические симптомы. Учитывая ранние нарушения функции холинергических нейронов при БА и их важность в процессах обучения и памяти, по-прежнему крайне важно улучшить текущие методы лечения. Помимо того факта, что наша модель подчеркивает важность патологии тау-белка в таких дефектах, сопоставимая последовательность дефекта септо-гиппокампа, наблюдаемого у мышей THY-Tau22 и пациентов с БА, указывает на то, что эта модель является бесценным инструментом для изучения молекулярных акторов холинергических дисфункций и выявления новые терапевтические цели.

Благодарности

Эта работа была поддержана Inserm, CNRS, IMPRT, Région Nord / Pas-de-Calais, FEDER и грантами AIRMA, France Alzheimer, ANR (ANR-05-BLANC-0320-01 и JC ADONTAGE), Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG — ZI 1143 / 1-1), LECMA и APOPIS Европейского сообщества (контракт FP6 LSHM-CT-2003-503330) и MEMOSAD (Соглашение о гранте FP7 № 2006121). KB и SB получают стипендии от Région Nord / Pas-de-Calais и CHR-Lille.

Ссылки

1.Sergeant N, Bretteville A, Hamdane M, Caillet-Boudin ML, Grognet P, Bombois S, Blum D, Delacourte A, Pasquier F, Vanmechelen E, Schraen-Maschke S, Buée L. Протеомика тау-белка, ассоциированного с микротрубочками при AD и ассоциированных неврологические расстройства. Exp Rev Proteom. 2008; 5: 207–224. 2. Sergeant N, Delacourte A, Buée L. Белок тау как дифференциальный биомаркер таупатий. Biochim Biophys Acta — Мол Биол Дис. 2005; 1739: 179–97. [PubMed] 3. Ли ВМ, Гёдерт М, Трояновский Дж.Нейродегенеративные таупатии. Annu Rev Neurosci. 2001; 24: 1121–59. [PubMed] 4. Buée L, Bussière T, Buée-Scherrer V, Delacourte A, Hof PR. Изоформы тау при нейродегенеративных расстройствах. Brain Res Rev.2000; 33: 95–130. [PubMed] 5. Харди Дж. Сто лет исследований болезни Альцгеймера. Нейрон. 2006; 52: 3–13. [PubMed] 6. Аннаерт В., Де Строопер Б. Клеточная биологическая перспектива болезни Альцгеймера. Annu Rev Cell Dev Biol. 2002; 18: 25–51. [PubMed] 7.Дэвис П., Мэлони А.Дж. Избирательная потеря центральных холинергических нейронов при болезни Альцгеймера. Ланцет. 1976; 2: 1403. [PubMed] 8. Койл Дж. Т., Прайс ДЛ, Делонг МР. Болезнь Альцгеймера: нарушение корковой холинергической иннервации. Наука. 1983; 219: 1184–90. [PubMed] 9. Джакобини Э. Холинергическая функция и болезнь Альцгеймера. Int J Geriatr Psychiatry. 2003; 18 (Приложение 1): S1–5. [PubMed] 10. Ян З., Фен Дж. Болезнь Альцгеймера: взаимодействие между холинергическими функциями и бета-амилоидом.Curr Alzheimer Res. 2004; 1: 241–8. [PubMed] 11. Perez SE, Dar S, Ikonomovic MD, DeKosky ST, Mufson EJ. Холинергическая дегенерация переднего мозга у трансгенных мышей APPswe / PS1DeltaE9. Neurobiol Dis. 2007; 28: 3–15. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] 13. Арендт Т, Хольцер М, Герц Х. Дж., Брюкнер МК. Корковая нагрузка PHF-тау при болезни Альцгеймера коррелирует с холинергической дисфункцией. J Neural Transm. 1999; 106: 513–23. [PubMed] 14. Браак Х., Браак Е. Невропатологическая стадия изменений, связанных с болезнью Альцгеймера.Acta Neuropathol. 1991; 82: 239–59. [PubMed] 15. Duyckaerts C, Bennecib M, Grignon Y, Uchihara T, He Y, Piette F, Hauw JJ. Моделирование связи между нейрофибриллярными клубками и интеллектуальным статусом. Neurobiol Aging. 1997; 18: 267–73. [PubMed] 16. Delacourte A, David JP, Sergeant N, Buée L, Wattez A, Vermersch P, Ghozali F, Fallet-Bianco C, Pasquier F, Lebert F, Petit H, DiMenza C. Биохимический путь нейрофибриллярной дегенерации при старении и болезни Альцгеймера.Неврология. 1999; 52: 1158–1165. [PubMed] 17. Sassin I, Schultz C, Thal DR, Rüb U, Arai K, Braak E, Braak H. Эволюция цитоскелетных изменений, связанных с болезнью Альцгеймера, в базальном ядре Мейнерта. Acta Neuropathol. 2000; 100: 259–269. [PubMed] 18. Месулам М., Шоу П., Маш Д., Вайнтрауб С. Холинергическая таупатия базального ядра возникает на ранних этапах континуума старение-MCI-AD. Энн Нейрол. 2004; 55: 815–828. [PubMed] 19. Шверновский К., Бреттевиль А., Лерой К., Бегард С., Брион Дж. П., Хамдан М., Буэ Л.Невропатология тау-белка, подобная болезни Альцгеймера, приводит к дефициту памяти и потере функциональных синапсов у новой трансгенной мыши с мутированным тау-белком без каких-либо двигательных нарушений. Am J Pathol. 2006. 169 (2): 599–616. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] 20. Schindowski K, Belarbi K, Bretteville A, Ando K, Begard S, Hamdane M, Buee L. Нейрогенез и реактивация клеточного цикла связаны с тау-патологией, связанной с гибелью нейронов. Гены поведения мозга. 2008; 7: 92–100. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] 21.Buée-Scherrer V, Condamines O, Mourton-Gilles C, Jakes R, Goedert M, Pau B, Delacourte A. AD2, зависимое от фосфорилирования моноклональное антитело, направленное против тау-белков, обнаруженных при болезни Альцгеймера. Mol Brain Res. 1996; 39: 79–88. [PubMed] 22. Bussière T, Hof PR, Mailliot C, Brown CD, Caillet-Boudin ML, Perl DP, Buée L, Delacourte A. Фосфорилированный серин-422 на тау-белках является патологическим эпитопом, обнаруживаемым при нескольких заболеваниях с нейрофибриллярной дегенерацией. Acta Neuropathol. 1999; 97: 221–30.[PubMed] 23. Лерой К., Бретвилль А., Швиндовски К., Гилиссен Э., Аутле М., Де Деккер Р., Йилмаз З., Буэ Л., Брион Дж. П. Ранняя аксонопатия, предшествующая нейрофибриллярным клубкам у трансгенных мышей с мутантным тау. Am J Pathol. 2007. 171 (3): 976–992. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] 24. Рамсден М., Котилинек Л., Форстер С., Полсон Дж., Макгоуэн Е., Санта-Круз К., Гимарайнш А., Юэ М., Льюис Дж., Карлсон Дж., Хаттон М., Эш К. Х. Возрастзависимое образование нейрофибриллярных клубков, потеря нейронов и нарушение памяти на мышиной модели таупатии человека (P301L) J Neurosci.2005; 25: 10637–47. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] 25. Муфсон Э.Дж., Гинзберг С.Д., Икономович М.Д., ДеКоски СТ. Холинергический базальный передний мозг человека: химиоанатомия и неврологическая дисфункция. J Chem Neuroanat. 2003; 26: 233–42. [PubMed] 26. Кеснер Р.П. Переоценка вклада холинергической системы базального переднего мозга в память. Neurobiol Aging. 1988. 9: 609–16. [PubMed] 28. Диксит Р., Росс Дж. Л., Гольдман Ю. Е., Хольцбауэр Э. Л. Дифференциальная регуляция моторных белков динеина и кинезина с помощью тау.Наука. 2008; 319: 1086–9. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] 29. Огава М., Иида Й., Накагава М., Куге Ю., Кавашима Х., Томинага А., Уэда М., Магата Ю., Саджи Х. Изменение центральных холинергических рецепторов после поражения ядер базального ядра у крыс: поиск индекса визуализации, подходящего для раннего выявление болезни Альцгеймера. Nucl Med Biol. 2006; 33: 249–54. [PubMed] 30. Ricceri L, Minghetti L, Moles A, Popoli P, Confaloni A, De Simone R, Piscopo P, Scattoni ML, di Luca M, Calamandrei G.Когнитивный и неврологический дефицит, вызванный ранней и длительной базальной холинергической гипофункцией переднего мозга у крыс. Exp Neurol. 2004. 189: 162–72. [PubMed] 31. Джамандас Дж. Х., Харрис К. Х., МакТавиш Д., Джассар Б. С.. Новое возбуждающее действие галанина на холинергические базальные нейроны переднего мозга крысы: последствия для его роли в болезни Альцгеймера. J Neurophysiol. 2002; 87: 696–704. [PubMed]

Невропатологические особенности, связанные с атрофией базального отдела переднего мозга при болезни Альцгеймера

% PDF-1.4 % 134 0 объект > эндобдж 133 0 объект > поток Acrobat Distiller 7.0 (Windows) 12 августа 20200-00-00T00: 20: 20Z2021-10-08T19: 08: 19-07: 00Arbortext Advanced Print Publisher 9.1.510 / W Unicode2021-10-08T19: 08: 19-07: 00приложение / pdf

  • Невропатологические особенности, связанные с базальной атрофией переднего мозга при болезни Альцгеймера
  • uuid: c0a559ef-4442-45d7-adbb-808635be4842uuid: ac538517-1dd1-11b2-0a00-380088f2f1ff12 августа 2020 г. конечный поток эндобдж 116 0 объект > эндобдж 10 0 obj > эндобдж 2 0 obj > эндобдж 109 0 объект > эндобдж 108 0 объект > / ExtGState> / Font> / ProcSet [/ PDF / Text] >> / Rotate 0 / Type / Page >> эндобдж 149 0 объект > / ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC] / XObject >>> / Type / Page >> эндобдж 152 0 объект [159 0 R 160 0 R 161 0 R 162 0 R 163 0 R 164 0 R 165 0 R 166 0 R] эндобдж 153 0 объект > поток q 192 0 0 51 200.5 659 см / Im0 Do Q BT / T1_0 1 Тс 12 0 0 12 200.00812 582.99991 тм (DOI 10.1212 / WNL.0000000000010192) Tj -2,75 1 тд (2020; 95; e1301-e1311 Опубликовано в Интернете до печати 6 июля 2020 г.) Tj / T1_1 1 Тс -4.47201 0 Тд (Неврология \ 240) Tj / T1_0 1 Тс 3,48651 1,00001 тд (Стефан Дж. Тейпель, Х.-Кристиан Фриц, Мишель Дж. Гроте и др.) Tj / T1_2 1 Тс -6,7085 1 тд (Невропатологические особенности, связанные с атрофией базального отдела переднего мозга у больных Alzh \ болезнь Эймера) Tj ET BT / T1_2 1 Тс 12 0 0 12 181,3 3008 556 тм (Эта информация актуальна на 6 июля 2020 г.) Tj ET 72 295 449 253 пере 0 0 мес. S BT / T1_2 1 Тс 10 0 0 10 82518.99997 Тм (Услуги) Tj 0 1 ТД (Обновленная информация и) Tj ET BT / T1_0 1 Тс 10 0 0 10 420,1698 518,99997 тм () Tj 0 0 1 рг -18.

    0 Тд (http://n.neurology.org/content/95/10/e1301.full)Tj 0 г Т * (включая рисунки с высоким разрешением, можно найти по адресу:) Tj ET BT / T1_2 1 Тс 10 0 0 10 82 496 тм (Ссылки) Tj ET BT / T1_0 1 Тс 10 0 0 10 460.15958 485.99997 тм () Tj 0 0 1 рг -22.

    0 Тд (http://n.neurology.org/content/95/10/e1301.full#ref-list-1)Tj 0 г Т * (Эта статья цитирует 50 статей, 6 из которых вы можете получить бесплатно по адресу:) Tj ET BT / T1_2 1 Тс 10 0 0 10 82 468 тм (Цитаты) Tj ET BT / T1_0 1 Тс 10 0 0 10 479.59973 457.99997 тм () Tj 0 0 1 рг -24.85997 0 Тд (http://n.neurology.org/content/95/10/e1301.full##otherarticles)Tj 0 г Т * (Эта статья процитирована в 1 статьях, размещенных на HighWire 🙂 Tj ET BT / T1_2 1 Тс 10 0 0 10 82440 тм (Коллекции по специальностям) Tj ET BT / T1_0 1 Тс 10 0 0 10 392,6698 369,99979 тм () Tj 0 0 1 рг -16.16698 0 Td (http://n.neurology.org/cgi/collection/mri)Tj 0 г / T1_2 1 Тс Т * (МРТ) Tj / T1_0 1 Тс 18.11098 1.00001 Td () Tj 0 0 1 рг -18.11098 0 Тд (http://n.neurology.org/cgi/collection/memory)Tj 0 г / T1_2 1 Тс Т * (Память) Tj / T1_0 1 Тс 22.498 1 тд () Tj 0 0 1 рг -22.498 0 Тд (http://n.neurology.org/cgi/collection/alzheimers_disease)Tj 0 г / T1_2 1 Тс 0 1.00001 TD (Болезнь Альцгеймера) Tj / T1_0 1 Тс 0 1 ТД (следующая коллекция \ (s \):) Tj Т * (Эта статья, наряду с другими статьями по аналогичным темам, опубликована в) Tj ET BT / T1_0 1 Тс 10 0 0 10 82 341,99997 тм (\ 240) Tj / T1_2 1 Тс Т * (Разрешения и лицензирование) Tj ET BT / T1_0 1 Тс 10 0 0 10 488,76996 331,99994 тм () Tj 0 0 1 рг -25.777 0 Тд (http://www.neurology.org/about/about_the_journal#permissions)Tj 0 г Т * (полностью ее можно найти в Интернете по адресу:) Tj 0 1.00001 TD (Информация о воспроизведении данной статьи по частям \ (рисунки, таблицы \) о \ г в) Tj ET BT / T1_0 1 Тс 10 0 0 10 82 303,99997 тм (\ 240) Tj / T1_2 1 Тс 0 1 ТД (Отпечатки) Tj ET BT / T1_0 1 Тс 10 0 0 10 405,42996 303,99997 тм () Tj 0 0 1 рг -17,443 0 Тд (http://n.neurology.org/subscribers/advertise)Tj 0 г Т * (Информацию о заказе репринтов можно найти в Интернете 🙂 Tj ET 72 173 449 56 ре 0 0 мес. S BT / T1_0 1 Тс 10 0 0 10 77 180,99991 тм (ISSN: 0028-3878. Интернет ISSN: 1526-632X.) Tj Т * (Wolters Kluwer Health, Inc.от имени Американской академии невроло \ гы .. Все права защищены. Печать) Tj 0 1.00001 TD (1951 г., сейчас это еженедельный выпуск с 48 выпусками в год. Copyright Copyright \ 251 \ 2020 Автор \ (s \). Опубликовано) Tj 4.47202 1 тд (\ 256 — официальный журнал Американской академии неврологии. Publi \ пролить непрерывно, так как) Tj / T1_1 1 Тс -4.47202 0 Тд (Неврология \ 240) Tj ET q 246,75 0 0 77,25 173,125 77,75 см -1.00001 TL / Im1 Do Q конечный поток эндобдж 157 0 объект > поток y] Cz + z] zk +

    Модуляция рецептора нейротрофина p75 подавляет возрастную базальную дегенерацию холинергических нейронов переднего мозга

  • 1.

    Азнавур, Н., Мешавар, Н. и Дескаррис, Л. Сравнительный анализ холинергической иннервации в дорсальном гиппокампе взрослых мышей и крыс: количественное иммуноцитохимическое исследование. Гиппокамп 12 , 206–217, https://doi.org/10.1002/hipo.1108 (2002).

    Артикул PubMed Google ученый

  • 2.

    Месулам М. М. Холинергическая иннервация коры головного мозга человека. Prog Brain Res 145 , 67–78, https: // doi.org / 10.1016 / S0079-6123 (03) 45004-8 (2004).

    Артикул PubMed Google ученый

  • 3.

    Гу, З. и Якель, Дж. Л. Зависящая от времени перегородочная холинергическая индукция динамической синаптической пластичности гиппокампа. Neuron 71 , 155–165, https://doi.org/10.1016/j.neuron.2011.04.026 (2011).

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 4.

    Леунг, Л. С., Шен, Б., Раджакумар, Н. и Ма, Дж. Холинергическая активность усиливает долгосрочную потенциацию СА1 в гиппокампе во время ходьбы у крыс. J Neurosci 23 , 9297–9304 (2003).

    CAS Статья Google ученый

  • 5.

    Duzel, S. и др. . Базальная целостность переднего мозга и профиль когнитивной памяти при здоровом старении. Brain Res 1308 , 124–136, https: // doi.org / 10.1016 / j.brainres.2009.10.048 (2010).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 6.

    Аль-Онаизи, М.А. и др. . Регуляция когнитивной обработки холинергическим тоном гиппокампа. Cereb Cortex 27 , 1615–1628, https://doi.org/10.1093/cercor/bhv349 (2017).

    Артикул PubMed Google ученый

  • 7.

    Bartus, R.Т., Дин, Р. Л. 3-й, Бир, Б. и Липпа, А. С. Холинергическая гипотеза дисфункции гериатрической памяти. Наука 217 , 408–414 (1982).

    ADS CAS Статья Google ученый

  • 8.

    Галлахер М. и Коломбо П. Дж. Старение: холинергическая гипотеза снижения когнитивных функций. Curr Opin Neurobiol 5 , 161–168 (1995).

    CAS Статья Google ученый

  • 9.

    Ипсиланти, А. Р., да Круз, Г., Берджесс, М. Т. и Обер, А. И. Длина холинергических волокон гиппокампа уменьшается в стареющем мозге. Neurobiol Aging 29 , 1666–1679, https://doi.org/10.1016/j.neurobiolaging.2007.04.001 (2008).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 10.

    Шлибс Р. и Арендт Т. Холинергическая система при старении и дегенерации нейронов. Behav Brain Res 221 , 555–563, https: // doi.org / 10.1016 / j.bbr.2010.11.058 (2011).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 11.

    Grothe, M., Heinsen, H. & Teipel, S. Продольные измерения холинергической атрофии переднего мозга при переходе от здорового старения к болезни Альцгеймера. Neurobiol Aging 34 , 1210–1220, https://doi.org/10.1016/j.neurobiolaging.2012.10.018 (2013).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 12.

    Grothe, M., Heinsen, H. & Teipel, S.J. Атрофия холинергического базального переднего мозга в возрастном диапазоне взрослых и на ранних стадиях болезни Альцгеймера. Биологическая психиатрия 71 , 805–813, https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2011.06.019 (2012).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 13.

    Вольф Д. и др. . Связь базальных объемов переднего мозга и познания при нормальном старении. Neuropsychologia 53 , 54–63, https://doi.org/10.1016/j.neuropsychologia.2013.11.002 (2014).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 14.

    Пини, Л. и др. . Атрофия мозга при болезни Альцгеймера и старении. Aging Res Rev. 30 , 25–48, https://doi.org/10.1016/j.arr.2016.01.002 (2016).

    Артикул PubMed Google ученый

  • 15.

    Лайнесс, С. А., Заров, С. и Чуй, Х. С. Потеря нейронов в ключевых холинергических и аминергических ядрах при болезни Альцгеймера: метаанализ. Neurobiol Aging 24 , 1–23 (2003).

    CAS Статья Google ученый

  • 16.

    Коулсон, Э. Дж., Мэй, Л. М., Сайкс, А. М. и Хэмлин, А. С. Роль рецептора нейротрофина p75 в холинергической дисфункции при болезни Альцгеймера. Нейробиолог 15 , 317–323, https: // doi.org / 10.1177 / 1073858408331376 (2009).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 17.

    Grothe, M. et al . Уменьшение холинергической системы базального отдела переднего мозга связано с когнитивными нарушениями у пациентов с высоким риском развития болезни Альцгеймера. Cereb Cortex 20 , 1685–1695, https://doi.org/10.1093/cercor/bhp232 (2010).

    Артикул PubMed Google ученый

  • 18.

    Вана, Л. и др. . Прогрессирование тау-патологии в холинергических нейронах базального отдела переднего мозга при легких когнитивных нарушениях и болезни Альцгеймера. Am J Pathol 179 , 2533–2550, https://doi.org/10.1016/j.ajpath.2011.07.044 (2011).

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 19.

    Чжан, Х. и др. . Атрофия серого вещества базальных отделов переднего мозга и гиппокампа при легких когнитивных нарушениях. J Neurol Neurosurg Psychiatry 82 , 487–493, https://doi.org/10.1136/jnnp.2010.217133 (2011).

    Артикул PubMed Google ученый

  • 20.

    Месулам, М. М. Холинергическая схема базального ядра человека и ее судьба при болезни Альцгеймера. J Comp Neurol 521 , 4124–4144, https://doi.org/10.1002/cne.23415 (2013).

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 21.

    Тирнан, К. Т. и др. . Нарушение регуляции гена белкового гомеостаза в нейронах базального ядра, несущих сплетение, во время прогрессирования болезни Альцгеймера. Neurobiol Aging 42 , 80–90, https://doi.org/10.1016/j.neurobiolaging.2016.02.031 (2016).

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 22.

    Pepeu, G. & Grazia Giovannini, M. Судьба холинергических нейронов головного мозга при нейродегенеративных заболеваниях. Brain Res 1670 , 173–184, https://doi.org/10.1016/j.brainres.2017.06.023 (2017).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 23.

    Пархад И. М. и др. . Атрофия аксонов при старении связана со снижением экспрессии генов нейрофиламентов. J Neurosci Res 41 , 355–366, https://doi.org/10.1002/jnr.4308 (1995).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 24.

    Veng, L.M., Granholm, A.C. & Rose, G.M. Возрастные половые различия в пространственном обучении и холинергических нейронах базального переднего мозга у крыс F344. Physiol Behav 80 , 27–36 (2003).

    CAS Статья Google ученый

  • 25.

    Geula, C., Nagykery, N., Nicholas, A. & Wu, C.K. Холинергические нейрональные и аксональные аномалии присутствуют на ранних стадиях старения и при болезни Альцгеймера. J Neuropathol Exp Neurol 67 , 309–318, https: // doi.org / 10.1097 / NEN.0b013e31816a1df3 (2008).

    Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

  • 26.

    Ward, N. L., Stanford, L. E., Brown, R. E. и Hagg, T. Холинергические нейроны медиальной перегородки не дегенерируют у контрольных мышей 129 / Sv или p75 (NGFR) — / — мышей. Neurobiol Aging 21 , 125–134 (2000).

    CAS Статья Google ученый

  • 27.

    Доктер, М. и др. . Влияние p75NTR на морфологию зубчатой ​​извилины и поведение, связанное с гиппокампом. Brain Struct Funct 220 , 1449–1462, https://doi.org/10.1007/s00429-014-0737-5 (2015).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 28.

    Greferath, U., Bennie, A., Kourakis, A. & Barrett, G.L. Нарушение пространственного обучения у старых крыс связано с потерей p75-положительных нейронов в базальных отделах переднего мозга. Неврология 100 , 363–373 (2000).

    CAS Статья Google ученый

  • 29.

    Boskovic, Z. et al . Роль p75NTR в холинергической структуре и функции базального переднего мозга. J Neurosci 34 , 13033–13038, https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.2364-14.2014 (2014).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 30.

    Riascos, D. et al. . Изменения Ca (2) (+) — чувствительных белков в холинергических нейронах при старении и болезни Альцгеймера. Neurobiol Aging 35 , 1325–1333, https://doi.org/10.1016/j.neurobiolaging.2013.12.017 (2014).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 31.

    Месулам, М., Шоу, П., Маш, Д. и Вайнтрауб, С. Таупатия холинергического ядра базалиса возникает на ранних этапах континуума старения-MCI-AD. Ann Neurol 55 , 815–828, https://doi.org/10.1002/ana.20100 (2004).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 32.

    Берк, С. Н. и Барнс, К. А. Нейронная пластичность в стареющем мозге. Nat Rev Neurosci 7 , 30–40, https://doi.org/10.1038/nrn1809 (2006).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 33.

    Meldolesi, J. Рецепторы нейротрофина в патогенезе, диагностике и терапии нейродегенеративных заболеваний. Pharmacol Res 121 , 129–137, https://doi.org/10.1016/j.phrs.2017.04.024 (2017).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 34.

    Коста, Р. О., Перестрело, Т. и Алмейда, Р. Д. PROнейротрофины и последствия. Mol Neurobiol 55 , 2934–2951, https: // doi.org / 10.1007 / s12035-017-0505-7 (2018).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 35.

    Fortress, A. M., Buhusi, M., Helke, K. L. & Granholm, A. C. Холинергическая дегенерация и изменения баланса TrkA и p75NTR в результате инъекции про-NGF пожилым крысам. J Aging Res 2011 , 460543, https://doi.org/10.4061/2011/460543 (2011).

    Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

  • 36.

    Nykjaer, A. и др. . Сортилин необходим для индуцированной proNGF гибели нейрональных клеток. Nature 427 , 843–848, https://doi.org/10.1038/nature02319 (2004).

    ADS CAS Статья PubMed Google ученый

  • 37.

    Иоанну, М. С. и Фанесток, М. ProNGF, но не NGF, переключается с нейротрофической на апоптотическую активность в ответ на снижение уровней рецепторов TrkA. Int J Mol Sci 18 , https: // doi.org / 10.3390 / ijms18030599 (2017).

  • 38.

    Аль-Шави, Р. и др. . Нейротоксическая и нейротрофическая роль proNGF и рецептора сортилина в нервной системе взрослых и стареющих людей. Eur J Neurosci 27 , 2103–2114, https://doi.org/10.1111/j.1460-9568.2008.06152.x (2008).

    Артикул PubMed Google ученый

  • 39.

    Терри А. В. Младший, Кутиянавалла А. и Пиллаи А. Возрастные изменения белков, связанных с фактором роста нервов (NGF), сортилина, обучения и памяти у крыс. Physiol Behav 102 , 149–157, https://doi.org/10.1016/j.physbeh.2010.11.005 (2011).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 40.

    Йео, Т. Т. и др. . Отсутствие p75NTR вызывает увеличение размера холинергических нейронов базального переднего мозга, активности холинацетилтрансферазы и иннервации мишеней. J Neurosci 17 , 7594–7605 (1997).

    CAS Статья Google ученый

  • 41.

    Greferath, U. и др. . Увеличенные холинергические нейроны переднего мозга и улучшенное пространственное обучение у мышей с нокаутом p75. Eur J Neurosci 12 , 885–893 (2000).

    CAS Статья Google ученый

  • 42.

    Greferath, U., Trieu, J. & Barrett, G.L. Рецептор нейротрофина p75 оказывает неапоптотическое антинейротрофическое действие в базальной части переднего мозга. J Neurosci Res 90 , 278–287, https: // doi.org / 10.1002 / jnr.22735 (2012).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 43.

    Busch, R. et al. . Влияние дефицита p75NTR на холинергическую иннервацию миндалины и тревожное поведение. J Neurochem 141 , 461–471, https://doi.org/10.1111/jnc.14006 (2017).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 44.

    Von Bohlen Und Halbach, V. & Von Bohlen Und Halbach, O. Удаление p75NTR усиливает холинергический паттерн иннервации зрительной коры. Vis Neurosci 33 , E012, https://doi.org/10.1017/S0952523816000080 (2016).

    Артикул Google ученый

  • 45.

    Barrett, G. L., Naim, T., Trieu, J. & Huang, M. Нокдаун in vivo базального рецептора нейротрофина p75 переднего мозга стимулирует активность холинацетилтрансферазы в зрелом гиппокампе. J Neurosci Res 94 , 389–400, https://doi.org/10.1002/jnr.23717 (2016).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 46.

    Fischer, W. et al. . Улучшение атрофии холинергических нейронов и нарушения пространственной памяти у старых крыс за счет фактора роста нервов. Nature 329 , 65–68, https://doi.org/10.1038/329065a0 (1987).

    ADS CAS Статья PubMed Google ученый

  • 47.

    Fischer, W., Bjorklund, A., Chen, K. & Gage, F. H. NGF улучшает пространственную память у старых грызунов в зависимости от возраста. J Neurosci 11 , 1889–1906 (1991).

    CAS Статья Google ученый

  • 48.

    Марковска, А. Л., Коляцос, В. Е., Бреклер, С. Дж., Прайс, Д. Л. и Олтон, Д. С. Фактор роста нервов человека улучшает пространственную память у старых, но не у молодых крыс. J Neurosci 14 , 4815–4824 (1994).

    CAS Статья Google ученый

  • 49.

    Чен, К. С. и Гейдж, Ф. Х. Перенос соматического гена NGF в пожилой мозг: улучшение поведения и морфологии. J Neurosci 15 , 2819–2825 (1995).

    CAS Статья Google ученый

  • 50.

    Chen, K. S., Masliah, E., Mallory, M. & Gage, F. H. Синаптическая потеря у пожилых крыс с когнитивными нарушениями улучшается за счет хронической инфузии фактора роста нервов человека. Неврология 68 , 19–27 (1995).

    CAS Статья Google ученый

  • 51.

    Martinez-Serrano, A., Fischer, W. & Bjorklund, A. Обращение возрастных когнитивных нарушений и атрофии холинергических нейронов с помощью NGF-секретирующих нейронных предшественников, трансплантированных в базальный передний мозг. Нейрон 15 , 473–484 (1995).

    CAS Статья Google ученый

  • 52.

    Martinez-Serrano, A., Fischer, W., Soderstrom, S., Ebendal, T. & Bjorklund, A. Долгосрочное функциональное восстановление после возрастных нарушений пространственной памяти путем переноса гена фактора роста нервов в базальный передний мозг крысы . Proc Natl Acad Sci USA 93 , 6355–6360 (1996).

    ADS CAS Статья Google ученый

  • 53.

    Бакман, К. и др. . Системное введение конъюгата фактора роста нервов обращает вспять возрастную когнитивную дисфункцию и предотвращает атрофию холинергических нейронов. J Neurosci 16 , 5437–5442 (1996).

    CAS Статья Google ученый

  • 54.

    Castel-Barthe, M. N. et al. . Прямой перенос гена фактора роста внутримозговых нервов с использованием рекомбинантного аденовируса: влияние на базальные холинергические нейроны переднего мозга во время старения. Neurobiol Dis 3 , 76–86, https://doi.org/10.1006/nbdi.1996.0008 (1996).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 55.

    Martinez-Serrano, A. & Bjorklund, A. Перенос гена фактора роста нервов Ex vivo в базальный передний мозг у бессимптомных крыс среднего возраста предотвращает развитие атрофии холинергических нейронов и когнитивных нарушений во время старения. Proc Natl Acad Sci USA 95 , 1858–1863 (1998).

    ADS CAS Статья Google ученый

  • 56.

    Коннер, Дж. М., Даррак, М. А., Робертс, Дж. И Тушински, М.H. Нетропные действия нейротрофинов: доставка гена фактора роста подкорковых нервов обращает вспять возрастную дегенерацию холинергической иннервации коры приматов. Proc Natl Acad Sci USA 98 , 1941–1946, https://doi.org/10.1073/pnas.98.4.1941 (2001).

    ADS CAS Статья PubMed Google ученый

  • 57.

    Emerich, D. F. et al. . Имплантаты инкапсулированных в полимер человеческих клеток, секретирующих NGF, у нечеловеческих приматов: спасение и прорастание дегенерирующих холинергических базальных нейронов переднего мозга. J Comp Neurol 349 , 148–164, https://doi.org/10.1002/cne.9034 (1994).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 58.

    Тушински, М. Х., Робертс, Дж., Сенут, М. С., У, Х. С. и Гейдж, Ф. Х. Генная терапия в мозге взрослых приматов: интрапаренхиматозные трансплантаты клеток, генетически модифицированных для выработки фактора роста нервов, предотвращают холинергическую дегенерацию нейронов. Gene Ther 3 , 305–314 (1996).

    CAS PubMed Google ученый

  • 59.

    Nagahara, A.H. et al. . Долгосрочное обращение холинергического снижения нейронов у пожилых приматов, отличных от человека, с помощью доставки гена лентивирусного NGF. Exp Neurol 215 , 153–159, https://doi.org/10.1016/j.expneurol.2008.10.004 (2009).

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 60.

    Smith, D. E., Roberts, J., Gage, F. H. & Tuszynski, M. H. Возрастная атрофия нейронов возникает в головном мозге приматов и обратима с помощью генной терапии факторами роста. Proc Natl Acad Sci USA 96 , 10893–10898 (1999).

    ADS CAS Статья Google ученый

  • 61.

    Tuszynski, M. H. Внутрипаренхимальные инфузии NGF спасают дегенерирующие холинергические нейроны. Трансплантация клеток 9 , 629–636 (2000).

    CAS Статья Google ученый

  • 62.

    Longo, F. M., Vu, T. K. и Mobley, W. C. Биологический эффект фактора роста нервов in vitro ингибируется синтетическими пептидами. Cell Regul 1 , 189–195 (1990).

    CAS Статья Google ученый

  • 63.

    Longo, F. M., Manthorpe, M., Xie, Y. M. & Varon, S. Синтетические производные пептида NGF предотвращают гибель нейронов посредством механизма, зависимого от рецептора p75. J Neurosci Res 48 , 1–17 (1997).

    CAS Статья Google ученый

  • 64.

    Масса, С. М. и др. . Небольшие непептидные лиганды p75NTR индуцируют передачу сигналов выживания и ингибируют гибель, индуцированную proNGF. J Neurosci 26 , 5288–5300, https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.3547-05.2006 (2006).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 65.

    Масса, С. М., Се, Ю. и Лонго, Ф. М. Терапия болезни Альцгеймера: миметики малых молекул нейротрофина. J Mol Neurosci 19 , 107–111, https://doi.org/10.1007/s12031-002-0019-1 (2002).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 66.

    Лонго, Ф. М. и Масса, С. М. Низкомолекулярная модуляция рецепторов нейротрофина: стратегия лечения неврологических заболеваний. Nat Rev Drug Discov 12 , 507–525 (2013).

    Артикул Google ученый

  • 67.

    Ян Т. и др. . Низкомолекулярные непептидные лиганды p75 ингибируют Abeta-индуцированную нейродегенерацию и синаптические нарушения. PLoS One 3 , e3604, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0003604 (2008).

    ADS CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 68.

    Friesland, A. и др. . Улучшение экспериментальной периферической невропатии, вызванной цисплатином, с помощью малой молекулы, нацеленной на p75 NTR. Нейротоксикология 45 , 81–90, https://doi.org/10.1016/j.neuro.2014.09.005 (2014).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 69.

    Tep, C. и др. . Пероральное введение небольшой молекулы, нацеленной на блокирование связывания proNGF с p75, способствует сохранению миелина и функциональному восстановлению после повреждения спинного мозга. J Neurosci 33 , 397–410, https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.0399-12.2013 (2013).

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 70.

    Ноулз, Дж. К. и др. . Низкомолекулярный лиганд p75NTR предотвращает когнитивные нарушения и дегенерацию нейритов на мышиной модели Альцгеймера. Neurobiol Aging 34 , 2052–2063, https://doi.org/10.1016/j.neurobiolaging.2013.02.015 (2013).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 71.

    Нгуен, Т. В. и др. . Низкомолекулярные лиганды p75NTR уменьшают патологическое фосфорилирование и неправильную укладку тау-белка, воспалительные изменения, холинергическую дегенерацию и когнитивные нарушения у трансгенных мышей AbetaPP (L / S). J Alzheimers Dis 42 , 459–483, https://doi.org/10.3233/JAD-140036 (2014).

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 72.

    Симмонс, Д. А. и др. . Низкомолекулярный лиганд p75NTR, LM11A-31, обращает вспять холинергическую нейритную дистрофию в моделях мышей с болезнью Альцгеймера со средней и поздней стадиями прогрессирования заболевания. PLoS One 9 , e102136, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0102136 (2014).

    ADS CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 73.

    Паксинос, Г. и Франклин, К. Б. Дж. Мозг мыши в стереотаксических координатах , , 2-е издание, (Academic Press, 2001).

  • 74.

    Вест, М. Дж. Новые стереологические методы подсчета нейронов. Neurobiol Aging 14 , 275–285 (1993).

    CAS Статья Google ученый

  • 75.

    Altavista, M.C., Rossi, P., Bentivoglio, A.R., Crociani, P. & Albanese, A. Старение связано с диффузным поражением холинергических нейронов переднего мозга. Brain Res 508 , 51–59 (1990).

    CAS Статья Google ученый

  • 76.

    Телес-Грило Руиво, Л. М. и Меллор, Дж. Р. Холинергическая модуляция сетевой функции гиппокампа. Front Synaptic Neurosci 5 , 2, https://doi.org/10.3389/fnsyn.2013.00002 (2013).

    Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

  • 77.

    Свенссон М. и Альдскогиус Х. Влияние повреждения аксона на мРНК ассоциированного с микротрубочками белка MAP2 в подъязычном ядре взрослой крысы. Brain Res 581 , 319–322 (1992).

    CAS Статья Google ученый

  • 78.

    Himeda, T., Mizuno, K., Kato, H. & Araki, T. Влияние возраста на иммуногистохимические изменения в гиппокампе мыши. Mech Aging Dev 126 , 673–677, https: // doi.org / 10.1016 / j.mad.2004.12.004 (2005).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 79.

    Ди Стефано, Г. и др. . Распределение map2 в гиппокампе и мозжечке молодых и старых крыс по данным количественной иммуногистохимии. J Histochem Cytochem 49 , 1065–1066, https://doi.org/10.1177/0022155401048 (2001).

    Артикул PubMed Google ученый

  • 80.

    Кервин, Дж. М., Моррис, К. М., Джонсон, М., Перри, Р. Х. и Перри, Е. К. Иммунореактивность рецептора фактора роста нервов р75 гиппокампа в развитии, нормальном старении и старении. Acta Anat (Базель) 147 , 216–222 (1993).

    CAS Статья Google ученый

  • 81.

    Муфсон, Э. Дж. и др. . Снижение уровня белка рецептора p140-TrkA в базальном ядре и коре головного мозга при болезни Альцгеймера. Exp Neurol 146 , 91–103, https://doi.org/10.1006/exnr.1997.6504 (1997).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 82.

    Costantini, C. et al. . Характеристика сигнального пути ниже рецептора нейротрофина p75, участвующего в зависимой от бета-амилоидного пептида гибели клеток. J Mol Neurosci 25 , 141–156, https://doi.org/10.1385/JMN:25:2:141 (2005).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 83.

    Costantini, C., Scrable, H. & Puglielli, L. Путь старения контролирует переключение TrkA на рецептор p75NTR и образование амилоидного бета-пептида. EMBO J 25 , 1997–2006, https://doi.org/10.1038/sj.emboj.7601062 (2006).

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 84.

    Williams, B., Granholm, A.C. & Sambamurti, K. Возрастная потеря передачи сигналов NGF в базальном переднем мозге крысы происходит из-за нарушения активации MAPK. Neurosci Lett 413 , 110–114, https://doi.org/10.1016/j.neulet.2006.11.040 (2007).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 85.

    Загребельский, М. и др. . Рецептор нейротрофина p75 отрицательно модулирует сложность дендритов и плотность шипов в нейронах гиппокампа. J Neurosci 25 , 9989–9999, https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.2492-05.2005 (2005).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 86.

    Ryu, J. C. et al. . Роль передачи сигналов proNGF / p75 в дисфункции мочевого пузыря после травмы спинного мозга. J Clin Invest 128 , 1772–1786, https://doi.org/10.1172/JCI97837 (2018).

    Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

  • 87.

    Ву, Н. Х. и др. . Активация p75NTR с помощью proBDNF способствует длительной депрессии в гиппокампе. Nat Neurosci 8 , 1069–1077, https://doi.org/10.1038/nn1510 (2005).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 88.

    Нелл, Х. Дж., Уайтхед, С. Н. и Сечетто, Д. Ф. Возрастное влияние токсичности бета-амилоида на холинергические нейроны базального отдела переднего мозга и воспаление в мозге крысы. Brain Pathol 25 , 531–542, https://doi.org/10.1111/bpa.12199 (2015).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 89.

    Геула, К. и др. . Старение делает мозг уязвимым для нейротоксичности бета-амилоидного белка. Nat Med 4 , 827–831 (1998).

    CAS Статья Google ученый

  • Возможные механизмы действия (Обзор)

    1

    Ассоциация Альцгеймера: болезнь Альцгеймера, 2009 г. факты и цифры о болезнях.Демент Альцгеймера. 5: 234–270. 2009 г. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

    2

    Цена DL, Sisodia SS и Borchelt DR: Генетические нейродегенеративные заболевания: болезни человека и трансгенные модели. Наука. 282: 1079–1083. 1998. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

    3

    Варадараджан С., Ятин С., Аксенова М. и Баттерфилд Д.А.: Обзор: Бета-пептид, связанный с амилоидом Альцгеймера свободнорадикальный окислительный стресс и нейротоксичность.J Struct Biol. 130: 184–208. 2000. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

    4

    Лахири Д.К., Мэлони Би и Завия Н.Х.: Модель LEARn: эпигенетическое объяснение идиопатического нейробиологические заболевания. Мол Психиатрия. 14: 992–1003. 2009 г. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

    5

    Лахири Д.К. и Мэлони Б.: «УЧИТЬСЯ» (Скрытое регулирование, связанное с ранним возрастом) объединяет факторы риска окружающей среды и основы развития Болезнь Альцгеймера и предлагает меры по ее исправлению.Exp Gerontol. 45: 291–296. 2010. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

    6

    Лахири Д.К., Чен Д., Ге Ю.В., Бонди С.К. и Шарман Э.Х .: Пищевые добавки с мелатонином снижают его уровень. амилоидных бета-пептидов в коре головного мозга мышей. J Pineal Res. 36: 224–231. 2004. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

    7

    Вассар Р., Ковач Д.М., Ян Р. и Вонг ПК: Фермент бета-секретаза BACE для здоровья и болезни Альцгеймера: Регуляция, биология клетки, функция и терапевтический потенциал.J Neurosci. 29: 12787–12794. 2009. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

    8

    Эль-Хури Дж., Хикман С.Е., Томас Калифорния, Цао Л., Silverstein SC и Loike JD: Адгезия, опосредованная скавенджерами микроглии до бета-амилоидных фибрилл. Природа. 382: 716–719. 1996 г. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

    9

    Корачи И.С., Хусеманн Дж., Берман Дж. В., Хьюлетт C, Dufour JH, Campanella GK, Lustre AD, Silverstein SC и Эль-Хури JB: CD36, рецептор поглотителя класса B, экспрессируется на микроглия в мозге при болезни Альцгеймера и может опосредовать производство активных форм кислорода в ответ на бета-амилоидные фибриллы.Являюсь J Pathol. 160: 101–112. 2002. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

    10

    Ямада К., Рен Х и Набешима Т: Перспективы фармакотерапии болезни Альцгеймера. Jpn J Pharmacol. 80: 9–14. 1999. Просмотр Статья: Google Scholar: PubMed / NCBI

    11

    Ямада К. и Набешима Т: животные модели Болезнь Альцгеймера и оценка лекарств от деменции. Pharmacol Ther.88: 93–113. 2000. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

    12

    Auld DS, Kornecook TJ, Bastianetto S и Quirion R: болезнь Альцгеймера и холинергический базальный отдел переднего мозга система: отношение к бета-амилоидным пептидам, познание и стратегии лечения. Prog Neurobiol. 68: 209–245. 2002. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

    13

    Динли К.Т., Белл К.А., Буй Д. и Светт Джей-Ди: β-амилоидный пептид активирует α7 никотиновые ацетилхолиновые рецепторы экспрессируется в ооцитах Xenopus.J Biol Chem. 277: 25056–25061. 2002 г. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

    14

    Месулам М., Шоу П., Маш Д. и Вайнтрауб С. Таупатия холинергического ядра базалиса возникает на ранней стадии континуум старения-MCI-AD. Энн Нейрол. 55: 815–828. 2004. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

    15

    Витоло О.В., Сант-Анджело А, Костанцо V, Battaglia F, Arancio O и Shelanski M: амилоидный бета-пептид ингибирование пути PKA / CREB и долгосрочное потенцирование: Обратимость лекарствами, усиливающими передачу сигналов цАМФ.Proc Natl Acad Sci USA. 99: 13217–13221. 2002. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

    16

    Балшун Д., Вольфер Д.П., Гасс П., Mantamadiotis T, Welzl H, Schütz G, Frey JU и Lipp HP: Есть ли цАМФ белок, связывающий элемент ответа, играет ключевую роль в гиппокампе. синаптическая пластичность и память, зависящая от гиппокампа? J Neurosci. 23: 6304–6314. 2003. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

    17

    Итикава М., Рю К., Ёсида Дж., Иде Н, Йошида С., Сасаока Т. и Суми С. Антиоксидантные эффекты производные тетрагидро-бета-карболина, обнаруженные в выдержанном чесноке извлекать.Биофакторы. 16: 57–72. 2002. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

    18

    Дурак I, Айтач Б., Атмака Y, Деврим Э, Авчи A, Erol C и Oral D: влияние потребления экстракта чеснока на антиоксидантные параметры плазмы и эритроцитов при атеросклеротическом пациенты. Life Sci. 75: 1959–1966. 2004. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

    19

    Дурак I, Кавутчу М., Айтач Б., Авджи А., Деврим Э., Озбек Х. и Озтюрк Х.С.: Эффекты экстракта чеснока потребление на липидные и оксидантные / антиоксидантные параметры крови в люди с высоким уровнем холестерина в крови.J Nutr Biochem. 15: 373–377. 2004. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

    20

    Борек С: Польза для здоровья пожилых людей экстракт чеснока. Пациенты Townsend Lett Dr. 8-9: 112–116. 2004 г.

    21

    Накагава С., Масамото К., Сумиёси Х., Кунихиро К. и Фува Т: влияние сырого и выдержанного чеснока сок на рост молодых крыс и их органов после перорального администрация (авторский перевод).J Toxicol Sci. 5: 91–112. 1980. (В Японский). Вид Статья: Google Scholar: PubMed / NCBI

    22

    Шашикант К.Н., Басаппа СК и Шриниваса Мурти V: сравнительное исследование сырого экстракта чеснока и тетрациклин на микрофлору слепой кишки и белки сыворотки крови альбиносов крысы. Folia Microbiol (Прага). 29: 348–352. 1984. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

    23

    Amagase H, Petesch BL, Matsuura H, Kasuga S и Itakura Y: Потребление чеснока и его биологически активных компонентов.J Nutr. 131 (Дополнение 3): 955S – 962S. 2001. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

    24

    Чаухан NB: Многообразие здоровья чеснока эффекты и болезнь Альцгеймера. J Nutr Здоровье Старения. 9: 421–432. 2005. PubMed / NCBI

    25

    Yao ZX, Drieu K, Szweda LI и Пападопулос V: свободные радикалы и перекисное окисление липидов не являются посредниками вызванная бета-амилоидом гибель нейрональных клеток.Brain Res. 847: 203–210. 1999. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

    26

    Кассарино Д.С. и Беннетт Дж. П. Младший: An оценка роли митохондрий в нейродегенеративном заболевания: митохондриальные мутации и оксидативная патология, защитные ядерные реакции и гибель клеток при нейродегенерации. Brain Res Brain Res Rev. 29: 1–25. 1999. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

    27

    Ишиге К., Чен К., Сагара И. и Шуберт Д.: Активация дофаминовых рецепторов D4 подавляет окислительное вызванная стрессом гибель нервных клеток.J Neurosci. 21: 6069–6076. 2001 г. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

    28

    Миранда С., Опазо С., Ларрондо Л.Ф., Муньос Ф.Дж., Руис Ф., Лейтон Ф. и Инестроса NC: роль окислительного стресса в токсичности, вызванной амилоидным β-пептидом при болезни Альцгеймера болезнь. Prog Neurobiol. 62: 633–648. 2000. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

    29

    Ито Й, Ито М, Такаги Н, Сайто Х и Ишиге K: нейротоксичность, вызванная бета-амилоидным пептидом и иботеновой кислотой. в органотипических культурах гиппокампа: Защита S -аллил-L-цистеин, соединение чеснока.Brain Res. 985: 98–107. 2003. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

    30

    Yu Z, Luo H, Fu W и Mattson MP: The стресс-чувствительный белок эндоплазматического ретикулума GRP78 защищает нейроны против эксайтотоксичности и апоптоза: подавление оксидативный стресс и стабилизация гомеостаза кальция. Опыт Neurol. 155: 302–314. 1999. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

    31

    Накагава Т., Чжу Х, Моришима Н., Ли Э, Сюй Дж., Янкнер Б.А. и Юань Дж.: Каспаза-12 опосредует эндоплазматический ретикулум-специфический апоптоз и цитотоксичность путем амилоид-β.Природа. 403: 98–103. 2000. Просмотр Статья: Google Scholar: PubMed / NCBI

    32

    Косуге Й, Коэн Й, Ишиге К., Минами К., Urasawa H, Saito H и Ito Y: S -аллил-L-цистеин селективно защищает культивируемые нейроны гиппокампа крыс от амилоида Гибель нейронов, вызванная бета-белками и туникамицином. Неврология. 122: 885–895. 2003. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

    33

    Имаи Т, Косуге Й, Ишиге К. и Ито Й: Амилоидный бета-белок усиливает гибель нейронов, вызванную туникамицином в органотипических культурах срезов гиппокампа.Неврология. 147: 639–651. 2007. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

    34

    Jeong JH, Jeong HR, Jo YN, Kim HJ, Shin JH и Heo HJ: улучшающие эффекты экстрактов выдержанного чеснока против Aβ-индуцированная нейротоксичность и когнитивные нарушения. BMC Дополнение Альтернативная медицина. 13: 2682013. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

    35

    Чаухан Н.Б. и Сандовал Дж.: Улучшение состояния ранние когнитивные нарушения из-за выдержанного экстракта чеснока при болезни Альцгеймера трансгенные мыши.Phytother Res. 21: 629–640. 2007. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

    36

    Такэда Т., Хосокава М., Такешита С., Ирино М., Хигучи К., Мацусита Т., Томита Ю., Ясухира К., Хамамото Н. и Симидзу К.: Новая мышиная модель ускоренного старения. Мех Aging Dev. 17: 183–194. 1981. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

    37

    Такеда Т., Хосокава М. и Хигучи К.: Мыши с ускоренным старением (SAM): новая мышиная модель ускоренное старение.J Am Geriatr Soc. 39: 911–919. 1991 г. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

    38

    Нисияма Н., Моригути Т. и Сайто Х .: Благотворное влияние экстракта выдержанного чеснока на обучение и память нарушение у мышей с ускоренным старением. Exp Gerontol. 32: 149–160. 1997. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

    39

    Зарезаде М, Белуджадмоджарад Т, Kiasalari Z, Afshin-Majd S и Roghani M: активный компонент чеснока s-аллилцистеин защищает от липополисахаридов когнитивные нарушения у крыс: возможные вовлеченные механизмы.Eur J Pharmacol. 795: 13–21. 2017. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

    40

    Wichai1 T, Pannangrong W, Welbat JU, Чайчун А., Шрипанидкульчай К. и Шрипанидкульчай Б. выдержанный экстракт чеснока на пространственную память и окислительное повреждение мозг крыс, индуцированных амилоидом-β. Songklanakarin J Sci Technol. 41: 311–318. 2019.

    41

    Шин К., Го Х, Ча И, Бан Й., Со В, Чой Y, Ким Т.С., Ли С.П., Ким Дж.С., Чой Е.К. и др.: Cereboost ™, американец экстракт женьшеня, улучшает когнитивные функции за счет повышения регуляции Экспрессия холинацетилтрансферазы и нейрозащита.Регул Toxicol Pharmacol. 78: 53–58. 2016. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

    42

    Лим ГП, Чу Т, Ян Ф, Бук В, Фраучи SA и Cole GM: куркумин из специй карри снижает окислительное повреждение. и амилоидная патология у трансгенных мышей с болезнью Альцгеймера. J Neurosci. 21: 8370–8377. 2001. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

    43

    Канас П.М., Симоэс А.П., Родригес Р.Дж. и Cunha RA: преобладающая потеря глутаматергических терминальных маркеров в Модель β-амилоидного пептида болезни Альцгеймера.Нейрофармакология. 76 ((Pt A)): 51–56. 2014. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

    44

    Рэй Б, Чаухан Н.Б. и Лахири Д.К.: окислитель поражение нейронов и синапсов предотвращается экстрактом выдержанного чеснока и обработка S -аллил-L-цистеином в культуре нейронов и Модель мыши APP-Tg. J Neurochem. 117: 388–402. 2011. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

    45

    Тораджак П., Паннангронг В., Велбат Ю.Ю., Чайжарунханарак В., Шрипанидкульчай К. и Шрипанидкульчай Б. Влияние выдержанного экстракта чеснока на холинергические, глутаматергические и ГАМКергические системы в отношении когнитивных нарушений, индуцированных Aβ Крысы.Питательные вещества. 9: 6862017. Просмотр статьи: Google Scholar

    46

    Акияма Х., Баргер С., Барнум С., Брэдт Б., Бауэр Дж., Коул Дж. М., Купер Н. Р., Эйкеленбум П., Эммерлинг М., Фибих BL и др.: Воспаление и болезнь Альцгеймера. Neurobiol Aging. 21: 383–421. 2000. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

    47

    McGeer EG и McGeer PL: важность воспалительные механизмы при болезни Альцгеймера.Exp Gerontol. 33: 371–378. 1998. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

    48

    Хикман С.Е., Эллисон Е.К. и Эль Хури Дж.: Дисфункция микроглии и дефектный клиренс бета-амилоида пути старения мышей с болезнью Альцгеймера. J Neurosci. 28: 8354–8360. 2008. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

    49

    Джонстон Х., Бутин Х. и Аллан С.М.: Оценка вклада воспаления в модели болезни Альцгеймера болезнь.Biochem Soc Trans. 39: 886–890. 2011. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

    50

    Rogers J и Lue LF: микроглиал хемотаксис, активация и фагоцитоз амилоидного бета-пептида как связанные явления при болезни Альцгеймера. Neurochem Int. 39: 333–340. 2001. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

    51

    Ниллерт Н, Паннангронг В, Велбат Ю, Чайжарунханарак В., Шрипанидкульчай К. и Шрипанидкульчай Б. Нейропротекторное действие экстракта выдержанного чеснока на когнитивные функции Дисфункция и нейровоспаление, вызванные β-амилоидом у крыс.Питательные вещества. 9: 242017. Просмотр статьи: Google Scholar

    Морфометрические измерения МРТ in vivo показывают потерю объема в холинергической базальной области переднего мозга у субъектов с легкими когнитивными нарушениями

    % PDF-1.4 % 1 0 объект > эндобдж 8 0 объект / Создатель /Режиссер / CreationDate (D: 20210616110223Z ‘) /Комментарии () /Компания (-) / Ключевые слова () / ModDate (D: 201608250 + 01’00 ‘) / SourceModified (D: 200163611) /Тема () / Название (Морфометрические измерения МРТ in vivo показывают потерю объема в холинергической базальной области переднего мозга у субъектов с легкими когнитивными нарушениями) >> эндобдж 2 0 obj > эндобдж 3 0 obj > эндобдж 4 0 obj > эндобдж 5 0 obj > транслировать 2016-08-25T09: 05: 19 + 01: 002016-08-24T16: 03: 21 + 02: 002016-08-25T09: 05: 19 + 01: 00Acrobat PDFMaker 11 для Worduuid: 27ecd8bd-bd16-4c62-bdc4- 8d4336667e0cuuid: 580d8c00-9d42-4cfa-b42b-9828238d3924

  • 7
  • application / pdf
  • Морфометрические измерения МРТ in vivo показывают потерю объема в холинергической базальной области переднего мозга у субъектов с легкими когнитивными нарушениями
  • Катдаллм
  • Библиотека Adobe PDF 11.0D: 200163611- конечный поток эндобдж 6 0 obj > эндобдж 7 0 объект > эндобдж 9 0 объект > эндобдж 10 0 obj > эндобдж 11 0 объект > эндобдж 12 0 объект > эндобдж 13 0 объект > эндобдж 14 0 объект > эндобдж 15 0 объект > эндобдж 16 0 объект > эндобдж 17 0 объект > эндобдж 18 0 объект > эндобдж 19 0 объект > эндобдж 20 0 объект > / ProcSet [/ PDF / Text / ImageC / ImageI / ImageB] >> эндобдж 21 0 объект > эндобдж 22 0 объект > транслировать xYK69le س @ {@ EOmR @ Z $) Q6e «?) {ݿ O: 99tϹ} 46Ny ^>.

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *